貝伐單抗聯合紫杉醇、卡鉑方案治療復發性卵巢癌的效果和安全性

劉紅梅++劉世專

[摘要]目的 評價應用貝伐單抗聯合紫杉醇、卡鉑方案在治療復發性卵巢癌中的療效和安全性。方法 選擇2014年6月～2016年1月來我院就診的82例復發性卵巢癌患者，隨機分為實驗組（41例）和對照組（41例）。實驗組采用貝伐單抗聯合紫杉醇、卡鉑方案，對照組采用紫杉醇和卡鉑方案，比較兩組患者的臨床療效，包括總有效率（ORR），完全緩解率（CR），部分緩解率（PR），病情穩定（SD）和病情進展（PD），無進展生存期（PFS），總生存時間（OS）和治療相關不良反應等。結果 實驗組的ORR為85.37%，對照組的ORR為65.85%，差異有統計學意義（P<0.05）。實驗組患者的PFS和OS高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。結論 與應用紫杉醇、卡鉑方案相比，聯合貝伐單抗在治療復發性卵巢癌中的療效明顯提高，明顯改善了患者PFS和OS，安全性無明顯差異，值得推廣。

[關鍵詞]復發性卵巢癌；貝伐單抗；紫杉醇；卡鉑

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）07（a）-0091-03

The efficacy and safety of Bevacizumab combined with Paclitaxel and Carboplatin for recurrent ovarian cancer

LIU Hong-mei1 LIU Shi-zhuan2

1.Department of Oncology，Yangchun City People′s Hospital，Guangdong Province，Yangchun 529600，China；2.Intensive Care Unit，Yangchun City People′s Hospital，Guangdong Province，Yangchun 529600，China

[Abstract]Objective To explore the efficacy and safety of Bevacizumab combined with Paclitaxel and Carboplatin for recurrent ovarian cancer.Methods From June 2014 to January 2016，82 recurrent ovarian cancer patients were randomly divided into treatment group（41 cases） and control group（41 cases），the control group were treated by Paclitaxel and Carboplatin，and the treatment group were treated by Bevacizumab combined with Paclitaxel and Carboplatin.The clinical efficacy（such as overall response rate，complete response rate，partial response rate），progression free survival， overall survival and the adverse reaction rate were comparatively analyzed.Results The overall response rate of treatment group was 85.37%，and the overall response rate of control group was 65.85% with signifant difference.The progression free survival and overall survival of treatment group were significantly higher than those of control group（P<0.05）.There was no statistical difference in the adverse reaction rate between two groups（P>0.05）.Conclusion Comparing with the treatment of Paclitaxel and Carboplatin，combined with Bevacizumab in the treatment of recurrent ovarian cancer have an obviously improved efficacy，significantly improved progression-free survival and overall survival in patients，there is no significant difference in safety.

[Key words]Recurrent ovarian cancer；Bevacizumab；Paclitaxel；Carboplatin

卵巢惡性腫瘤是女性常見的惡性腫瘤類型，其中卵巢癌占女性生殖系統腫瘤的20%以上，具有極高的死亡率。卵巢癌具有較為復雜的組織類型，而上皮組織來源的腫瘤占絕大多數。卵巢癌常表現為腹部隱痛或不規律的腹部不適、月經紊亂、消化不良或其他消化功能異常，在發現時已處于晚期（多為Ⅲ期或Ⅳ期）[1]。盡管目前腫瘤細胞減滅術和以鉑類的化療已取得較好的治療效果，但卵巢癌較高的復發率仍嚴重影響著患者的預期壽命和生活質量[2]。貝伐單抗（Bevacizumab）是一種人工重組的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體，在治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，SCLC）等多種惡性腫瘤中的效果得到了臨床檢驗，其與現有化療方案的聯合應用對復發卵巢癌的療效尚不明確。為評價應用貝伐單抗聯合紫杉醇、卡鉑方案在治療復發性卵巢癌中的療效和安全性，現將我院所進行的隨機對照試驗報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年6月～2016年1月于我院就診，志愿參加本研究且治療依從性較高的82例復發性卵巢癌患者，根據患者的就診順序，采用隨機數字法分為實驗組和對照組，每組41例。實驗組患者年齡29～48歲，平均（38.6±10.2）歲，體重46～72 kg，平均（59.3±13.1）kg，Karnofsky評分（83.2±8.7）分，FIGO分期Ⅱ期12例，Ⅲ期21例，Ⅳ期8例；對照組患者年齡28～49歲，平均（39.1±10.6）歲，體重45～74 kg，平均（59.8±14.2）kg，Karnofsky評分（81.8±8.5）分，FIGO分期Ⅱ期11例，Ⅲ期23例，Ⅳ期7例。所有患者為經過腫瘤細胞減滅術和足量、正規的化療治療后達到臨床CR，停藥后發生復發[3]。排除患有嚴重心腦血管疾病和其他系統嚴重疾患的患者，研究方案經醫院倫理學委員會審議通過，與患者家屬簽訂知情同意書。兩組年齡、體重、Karnofsky評分和FIGO分期差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方案

患者在支持治療的基礎上，對照組采用紫杉醇+卡鉑（Paclitaxel and Carboplatin，PC）方案：紫杉醇注射液（百時美施貴寶，國藥準字H20130281，16.7∶100 mg），靜脈滴注80 mg/m2，靜滴時間>1 h，分別于1、8 d和15 d各一次，卡鉑注射液（齊魯制藥國藥準字H20020181， 10 ml∶100 mg）總鉑濃度-時間曲線下面積（AUC）6，靜滴 >1 h；每3周為1個療程，共6個療程。實驗組在對照組的基礎上聯合貝伐珠單抗注射液（上海羅氏，國藥準字S20100068，4 ml∶100 mg）7.5 mg/kg靜滴，靜滴時間90 min，每3周為1個療程，共用6個療程。

1.3隨訪與評價指標

對照組隨訪時間為8～23個月，中位隨訪時間為15個月；實驗組隨訪時間為10～24個月，中位隨訪時間為17個月。比較兩組患者的臨床療效（包括ORR，CR，PR，SD和PD），PFS和OS和治療相關不良反應（如中性粒細胞減少、胃腸道疾病、蛋白尿和出血）等，其中ORR=CR+PR。

1.4統計學方法

采用SPSS 22.0進行數據處理，計量資料以均數±標準差（x±s）的形式表示，組間比較采用t檢驗；等級資料采用非參數檢驗；計數資料采用χ2檢驗，所有檢驗均為雙側假設檢驗，當P<0.05時認為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者臨床療效的比較

實驗組的ORR為85.37%，對照組的ORR為65.85%，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者的PFS和OS比較

實驗組患者的PFS和OS顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者相關不良反應發生情況的比較

兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

3討論

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系統腫瘤之一，對卵巢癌復發患者的有效治療，不僅可以控制病情進展，還可以極大地提高患者生存率和生活質量。針對卵巢癌復發的時間，進行鉑類為基礎化療停藥后<6個月的稱為鉑耐藥型復發性卵巢癌，停藥后>6個月稱為鉑敏感型復發性卵巢癌[4]。目前在鉑敏感型復發性卵巢癌的治療中，PC方案是最為常用的方案，但其對患者PFS的改善并不顯著[5]。

本文結果顯示，實驗組的CRR顯著高于對照組，提示在聯合貝伐單抗后卵巢癌復發患者對化療的敏感性有了較大的提高。同時，實驗組患者的PFS和OS顯著高于對照組，提示PC方案聯合貝伐單抗后較為明顯地改善了患者的生存預期。

化療過程中不良反應是影響患者治療進程，甚至導致患者終止化療的重要安全性因素。胃腸道反應，中性粒細胞減少，蛋白尿和出血都是貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇在化療過程中常見的不良反應[6]。本研究顯示，兩組總不良反應發生率差異無統計學意義。

鉑類是較早應用于臨床的抗腫瘤藥物，是一類抑制腫瘤細胞復制的周期非特異性抗腫瘤藥物；卡鉑屬于第二代鉑類藥物，靜脈注射后通過跨膜轉運進入腫瘤細胞，經水合解離后形成活性物質、干擾DNA的復制，引起DNA復制障礙，從而抑制癌細胞的分裂[7]。紫杉醇又稱紅豆杉醇[8]，是由紅豆杉中提取的抗腫瘤藥物，可以促進微管蛋白二聚體的組合，阻止其分解從而達到穩定微管的效果，有效抑制腫瘤細胞有絲分裂期間微管網的功能，影響腫瘤細胞的分裂。PC方案在卵巢癌首次化療和復發后首次化療中都得到了大量應用，具有較高的CR[2]。

新生血管的大量形成是腫瘤發生和發展的基礎之一，VEGF是促進血管生長的重要因素，腫瘤患者常檢測到VEGF的高表達[9]。VEGF與血管內皮細胞的膜受體特異性結合后，通過激活血漿活化因子（plasma activation factor，PAF）的高表達，進而提高PAF和尿激酶類纖維蛋白原活化因子（urokinase-like fibrinogen activating factor，UFAF）的水平，促進血管內皮細胞內的蛋白水解酶、間質膠原酶和組織因子的活化，促進血管構建作用，誘導血管形成，為腫瘤細胞生長提供血供[10]。多項體外研究顯示，通過抑制VEGF的表達可以有效阻止腫瘤細胞的生長。貝伐單抗是一種人工重組的VEGF單克隆抗體，已被FDA和歐盟[11]批準上市，在肺癌（包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌[12]）、胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤中都得到了較大規模的臨床應用，取得了較好的療效，能夠顯著延長患者PFS和OS，不良反應也在多數患者的耐受范圍之內。多項隨機對照試驗顯示[13-14]，對于鉑敏感性和鉑耐藥性復發性卵巢癌患者，應用貝伐單抗后的PFS和OS都得到了較為明顯的改善。通過在紫杉醇+卡鉑方案的基礎上聯合貝伐單抗對復發性卵巢癌進行治療，在提高化療有效率的基礎上，患者的生存預期得也到了明顯改善，這與貝伐單抗抑制新生血管的生成，減少腫瘤轉移和復發等功效密切相關。此外，貝伐單抗常見的不良反應有蛋白尿，高血壓，出血事件，中性粒細胞減少和中性粒細胞減少性發熱等，其發生機制與VEGF受抑制后血管內皮細胞功能異常有關，應在治療前和早期予以關注，采取相應措施，避免因嚴重不良反應而停藥[15]。

綜上所述，與應用紫杉醇、卡鉑方案相比，聯合貝伐單抗在治療復發性卵巢癌中的療效明顯提高，明顯改善了患者PFS和OS，安全性無明顯差異，值得推廣。

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