參附注射液30 106例上市后臨床安全性醫院集中監測

王志飛 喻錦揚 謝雁鳴 ??

[摘要]該文報告了參附注射液的安全性主動監測。監測采用前瞻性、多中心、大樣本、登記注冊式醫院集中監測模式，并設置了嚴格的三級質控和防漏報機制。監測于2012年2月—2015年6月在28家二級和三級醫院登記患者30 106例，發現ADE 114例，經三級判定明確ADR 23例，ADR發生率為0076%，為罕見水平，95% CI（0045%，0108%）。ADR的主要表現為皮疹、瘙癢、注射部位不適、惡心、嘔吐、腹痛、頭暈、胸悶、心悸、寒戰、發熱和呼吸困難，未監測到嚴重ADR。過敏史、給藥途徑、劑量、溶媒、給藥濃度、合并用藥可能會影響參附注射液ADR的發生。

[關鍵詞]登記注冊； 醫院集中監測； 參附注射液； ADR特征； 影響因素； ADR發生率

Clinical safety imtensive hospital monitoring on Shenfu injection with 30 106 cases

WANG Zhifei1， YU Jinyang2， XIE Yanming1*

（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2 Center for ADR Monitoring of Guangdong， Guangzhou 510080， China）

[Abstract]This paper is to report the implementation and results of safety monitoring of Shenfu injection Prospective， multicenter， large sample， registrytype centralized hospital monitoring mode was used， and the threelevel quality control and antiomissive mechanisms were used strictly In the monitoring was carried out in 28 hospitals and lasted for 4 years 30 106 patients were registered； ADE occurred in 114 patients， and ADR was identified in 23 patients with an incidence rate of 0076% for ADR [95% confidence interval （0045%，0108%）， which was in a rare level The main ADRs included rash， pruritus， discomfort at the site of the infusion， nausea， vomiting， abdominal pain， dizziness， chest tightness， heart palpitations， chills， fever and dyspnea No severe ADRs were found in the monitoring This paper also fund that history of allergy， methods of administration， dosage， solvent， concentration， and combined medication may affect the incidence of ADR in the use of Shenfu injection

[Key words]registration； centralized hospital monitoring； Shenfu injection； ADR； influence factors； the incidence rate of ADR

參附注射液（國藥準字號Z20043116）是中醫回陽救逆古方參附湯經分離提取，滅菌制成，由紅參和附子組成，作為治療心衰、休克、心肌梗塞及腫瘤放療、化療用藥，均取得良好療效[1]。參附注射液前期已開展了藥學、藥理、毒理等研究[25]，并完成了文獻、醫院信息系統數據和國家不良反應監測中心自發呈報系統數據的分析[612]。然而，要想全面把握參附注射液的臨床安全性還須有針對性地開展安全性主動監測，一方面可以明確ADR發生率，另一方面也可使以上各個來源的證據通過安全性主動監測聯系起來，相互呼應，呈現出較明確的統一指向?；谏鲜稣J識設計并實施了參附注射液安全性主動監測，現報告如下。

1資料與方法

11監測目的

明確參附注射液ADR發生率，包括已知ADR發生率、新的ADR發生率、各ADR癥狀的發生率和各細分人群的ADR發生率等；明確參附注射液ADR臨床特征；探討參附注射液ADR發生的影響因素；掌握參附注射液的臨床用藥情況。

12監測設計

設計類型為前瞻性登記注冊式醫院集中監測，監測人群為監測醫院監測期內使用參附注射液的患者。根據國際通行的3例原則，按照中藥注射劑ADR發生率約001%的水平計算，監測樣本量為3萬例。結合文獻報道的ADR發生時間，從用藥開始即密切觀察30 min，30 min以后采取醫護人員定期檢查的方法或由病人主動匯報的方法觀察。

主要監測指標：參附注射液用藥患者在住院期間的ADE和ADR，包括住院期間出現的死亡和疾病異常加重，醫師、護師、藥師上報的ADE和實驗室檢查指標變化。評價標準：根據國家食品藥品監督管理總局藥品安全監管司、國家藥品不良反應監測中心2005年9月發布的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》推薦的關聯性評價來確定ADE與藥品的關系。

13質量控制與數據管理

131三級質控一級檢查為各監測中心內部核查，設定專職質控負責人，所有調查表均進行核查和驗收；二級監查由牽頭單位負責，制定監查計劃，按照既定監查頻率或有因監查；三級稽查是課題組對一級單位、牽頭單位的全面質控，旨在發現和解決項目共性問題。

132偏倚控制制訂防漏報機制，根據各監測中心實際情況建立監測流程并通過專家委員會論證；監測數據與醫院信息系統數據復核，保證監測人群無漏報；通過專人負責、多重巡檢最大程度減少ADR漏報。

133數據管理采用紙質監測表填寫，在線數據采集系統雙人獨立錄入，機器邏輯校驗，人工核查、清理，并對疾病、藥物和ADR編碼。西醫診斷數據編碼采用《國際疾病分類標準編碼》（ICD10）；中醫診斷（疾病和證候）采用中華人民共和國國家標準“中醫病證分類與代碼”（GB/T 156571995）；西藥數據編碼采用世界衛生組織藥物統計方法整合中心發布的“藥物的解剖學、治療學及化學分類法”（anatomical therapeutic chemical，ATC）；中藥數據編碼采用中華人民共和國國家標準“全國主要產品分類與代碼”（GB/T 763512002）；ADR數據編碼采用世界衛生組織不良反應術語集（the WHO adverse reaction terminology，WHOART）。

14統計分析

采用SAS 92統計軟件進行描述性分析。正態分布計量資料描述均數、標準差、最小值、最大值，偏態分布計量資料描述中位數、上四分位數和下四分位數、最小值、最大值，分類資料描述頻數及百分比；按泊松分布計算ADE/ADR發生率，并統計其95%CI。應用R軟件進行影響因素分析，包括基于DMwR程序包進行SMOTE抽樣、基于grpreg程序包建立Group LASSO分析模型、基于glinternet程序包進行強分層帶交互效應的變量選擇。

15倫理與國際注冊

監測方案通過了中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所倫理委員會，倫理批號2012NO96；方案在wwwclinicaltrialsgov上進行注冊，注冊號NCT01612633。

2結果

21一般情況

監測從2012年2月啟動，到2015年6月結束。全國8個省市、28家醫院加入本次監測。其中西醫院21家，中醫院7家；三級甲等醫院24家，三級乙等醫院1家，二級甲等醫院3家；華東地區5家，華南地區14家，西南地區4家，華北地區4家，東北地區1家。

22ADR發生情況

221ADR發生率登記病例30 106例，共有114例發生了ADE，其中23例為ADR（表1），總體ADR發生率為0076%。根據“國際醫學科學組織委員會”（CIOMS）推薦的5級標準（SFDA發布的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》引用，判定為）罕見ADR。按泊松分布估計參附注射液ADR發生率的95%CI（0045%，0108%）（表2）。

222ADR表現23例ADR中，出現皮疹、瘙癢9例（3913%），注射部位不適（如疼痛、發紅、酸痛等）4例（1739%），惡心、嘔吐、腹痛3例（1304%），頭暈4例（1739%），胸悶、心悸4例（1739%），寒戰、發熱3例（1304%），呼吸困難1例（435%）。23例ADR中，有6例新的ADR，癥狀主要表現為胸悶、胸口疼痛、注射部位疼痛、寒戰、發熱（表2）。

223ADR發生距離用藥開始的時間23例ADR中發生于30 min以內占6522%（表3）。

224ADR的處理及轉歸ADR發生后給予停藥、減藥處理和（或）使用藥物對癥處理，也有病例給予外敷等處理。其中停藥處理15例，減藥處理4例，未停藥或減藥4例，2例未給予任何處理，1例給予冷熱濕敷，1例換藥處理，11例采用了藥物對癥處理，處理ADR的藥品有美托洛爾、非那根、鹽酸異丙嗪、葡萄糖、生理鹽水、葡萄糖酸鈣、托烷司瓊、氯雷他定片、地塞米松針、苯海拉明針、西替利嗪分散片、安痛定。ADR轉歸分為痊愈、好轉、未好轉、不詳、死亡。本次監測中，轉歸為痊愈的有12例，好轉的有11例。

225停藥或減量后ADR是否減輕停藥或減量后的結果分為減輕、未減輕、不明、未停藥或未減量。23例ADR中，停藥或減量后ADR減輕的22例，未停藥僅減量后ADR減輕的1例。

226再次使用后是否出現ADR再次使用后的結果分為出現ADR、未出現ADR、不明、未再次使用。本監測的23例ADR中，再次使用后出現ADR的1例、未出現ADR的1例、不明的0例、未再次使用的21例。

23ADR影響因素

231ADR發生率的比較從ADR的發生來看，中醫院ADR發生率（0180%）比西醫院（0040%）高，二級醫院ADR發生率（0134%）比三級醫院（0070%）高，女性ADR發生率（0115%）比男性（0039%）高，有過敏史人群ADR發生率（0308%）比無過敏史人群（0069%）高，靜脈推注ADR發生率（0209%）比靜脈滴注（0072%）高，非常規劑量ADR發生率（0167%）比常規劑量（0073%）高，溶媒為5%葡萄糖氯化鈉注射液ADR發生率（0587%）比09%氯化鈉注射液（0106%）和5%葡萄糖注射液（0039%）高，使用非說明書溶媒（0119%）比使用說明書溶媒（0038%） ADR發生率高，溶媒劑量100 mL的患者（0177%）比溶媒劑量為250 mL的患者ADR發生率（0063%）高，高濃度用藥ADR發生率（0142%）比常規濃度（0063%）高。

232列聯分析19～45歲有過敏史的患者ADR發生率較高；5%葡萄糖氯化鈉注射液與氟尿嘧啶注射液合并用藥時ADR發生率較高；不使用溶媒的情況下合并拉唑類藥物ADR發生率較高（監測發現有參附注射液不使用溶媒直接注射的情況）。

233Group LASSO模型分析患者有過敏史且使用09%氯化鈉注射液為溶媒的時候發生ADR可能性大；用藥天數5 d以上，并且合并頭孢類藥物時發生ADR可能性大；高濃度且合并拉唑類藥物時發生ADR的可能性大；年齡19～45歲或用藥天數7 d及以上且有呼吸道炎癥時發生ADR可能性較大；采用較高濃度給藥，年齡46～65歲時發生ADR可能性較大；年齡19～45歲且用藥天數7 d及以上者發生ADR可能性較大；溶媒為5%葡萄糖注射液且濃度較高時發生ADR可能性大；溶媒為10%葡萄糖注射液且用藥天數7 d以上發生ADR可能性大；溶媒同時使用5%葡萄糖注射液和09%氯化鈉注射液時發生ADR可能性大。

3討論

31醫院集中監測的適用性

本次監測采用了醫院集中監測的模式，醫院集中監測是指在一定的時間、一定的范圍內對某一醫院或某一地區內所發生的ADR 及藥物利用詳細記錄，以探討ADR的發生規律[13]。本次監測僅觀察住院患者的用藥和ADR發生情況，也不對患者出院后的用藥及ADR發生情況進行隨訪，因此無法觀察到門診、院外用藥和遠期的安全性問題。但是從參附注射液的特點來看，醫院集中監測的模式是適宜的。參附注射液在臨床主要作為治療心衰、休克、心肌梗死及腫瘤放療、化療的輔助用藥，主要在病房使用，較少用于門診及作為院外用藥。研究也發現，參附注射液1次滴注50～200 mL后，指標成分的半衰期t1/2：苯甲酰新烏頭堿（BMA）為412～577 h，附子靈（FN）為155～215 h，人參皂苷Rg1為038～053 h，人參皂苷Rb1為6811～7336 h，人參皂苷Rc為8191～9301 h，可見藥物代謝較快[14]。因此，醫院集中監測用于參附注射液的安全性主動監測是適宜的。

32ADR表現

本次監測到的參附注射液ADR表現為皮疹、瘙癢、注射部位不適（如疼痛、發紅、酸痛等）、惡心、嘔吐、腹痛、頭暈、胸悶、心悸、寒戰、發熱、呼吸困難。新發ADR主要表現為胸悶、胸口疼痛、注射部位疼痛、寒戰、發熱。這與文獻研究結果不符。參附注射液的ADR文獻提示其ADR主要為口舌干燥、咽痛（256%），面部潮紅、發熱/煩熱（226%），頭痛/頭脹（111%），心悸/心動過速/心動過緩（146%），血壓升高（35%），胃腸炎/腹部不適/惡心嘔吐（55%），局部疼痛（5%），失眠（25%），皮疹（5%），出汗（25%），血壓下降（1%），肝功能異常（05%），電解質紊亂（05%）[6]。本次監測中皮疹、瘙癢占比高達3913%，為最主要的ADR表現；而在文獻報道中皮疹占比僅5%。

分析這一問題產生的原因，認為與不同的監測模式相關。本次監測是前瞻性、多中心的醫院集中監測，參與中心多、人數多、時間長，監測更多地偏于規范化和流程化，雖然能最大程度減少漏報和瞞報，但對于較輕的、一過性的、非典型的ADE則較難發現；文獻的個案報道是醫護人員自發的臨床觀察，雖然覆蓋面不廣，但觀察更加細致。因此中藥的上市后安全性研究應兼顧多個來源的證據，注重多源證據的整合[15]。

33采用SMOTE+ Group LASSO方法分析ADR影響因素

中藥的安全性主動監測，監測人群數量龐大但發現的ADR例數較少，形成嚴重的不平衡數據，導致多種統計方法的不適用。本文探索采用SMOTE+Group LASSO的方法解決這一問題。

SMOTE抽樣方法通過將小子類擴增，大子類縮小以達到平衡的目的。在使用SMOTE抽樣方法解決了數據不平衡的問題后，直接運用Logistic回歸分析是可行的，但在自變量為分類變量或連續變量離散化的情況下，通常需要設置啞變量來進行分析，在原始變量被處理為多個啞變量并建模后，可以得到每個啞變量各自的beta系數估計值以及該估計值是否為0的檢驗，實際中通常會出現某原始變量的多個啞變量的beta系數估計值不能全部通過檢驗的情況。這就會給最終原始變量的解釋帶來困難。

該問題可以通過Group LASSO方法解決[16]。LASSO是一種變量選擇方法，通過給變量系數加罰，使不重要的變量系數為0，從而刪除該變量。為避免建模后出現多個啞變量中部分變量被選出而其他變量未被選出，本次分析使用了Group LASSO將由原變量拆分的多個啞變量集合為一個組，并保證這種情況下對應的一組變量都可以同時被選入或者不被選入模型。

基于SMOTE+Group LASSO篩選并分析影響因素的方法是針對嚴重不平衡數據的一次探索，雖得到一定結果，但其是否適用尚需進一步的研究。

34ADE/ADR發生率被低估的可能性分析

主動監測是藥品上市后安全性研究的重要方法，但仍具有一定的局限性。本次監測遵循可疑即報的原則，并設置了嚴格的質量控制和偏倚控制，但ADE/ADR的發生率仍有可能被低估。ADE/ADR只有被識別才有可能被上報，但有些ADE/ADR為一過性的表現，當患者沒有向醫生報告時，往往被忽視；有些ADE/ADR表現較輕，可能會被忽略或被解釋為疾病的自然進程。

另外，本監測考察了實驗室指標的變化，但是由于屬非干預性觀察，大多數患者僅進行了一次檢查，而且檢查的內容也各不相同，這樣從實驗室指標變化的角度來分析ADE/ADR就存在一定局限性，也可能導致ADE/ADR的發生率被低估。

然而，醫院集中監測對于嚴重ADR則一般不會漏報。而從臨床意義、患者權益和品種發展來看，嚴重ADR的發現無疑更具現實意義。本次監測未發現嚴重ADR，說明藥物的嚴重ADR發生率較低，后期應繼續開展全生命周期的安全性監測。

4結論

參附注射液總體ADR發生率為0076%，屬罕見ADR；按泊松分布估計其95%CI（0045%～0108%）。

參附注射液ADR表現為皮疹、瘙癢9例（3913%），注射部位不適（如疼痛、發紅、酸痛等）4例（1739%），惡心、嘔吐、腹痛3例（1304%），頭暈4例（1739%），胸悶、心悸4例（1739%），寒戰、發熱3例（1304%），呼吸困難1例（435%）。新發ADR 6例，主要表現為胸悶、胸口疼痛、注射部位疼痛、寒戰、發熱。

對ADR發生的影響因素開展的探索性研究獲得線索，提示過敏史、給藥途徑、劑量、溶媒、給藥濃度、合并用藥可能都會影響ADR的發生。建議臨床使用參附注射液要嚴格遵循說明書要求，避免使用非說明書溶媒或不使用溶媒直接注射，避免高劑量高濃度靜脈推注，避免有過敏史人群使用。然而由于ADR病例較少，混雜因素較多，關于影響因素的結論具有較大局限性。

[參考文獻]

[1]李勤，李秉芝，劉宏 參附注射液的藥理作用及臨床應用[J]. 醫學綜述，2008，14（8）：1247

[2]王穎，龍敏，余曉琴，等 參附注射液中特殊色譜成分的分析[J] 中國藥房，2008，19（27）：2114

[3]劉唯芬 紅參和參附注射液HPLC指紋圖譜研究[D]沈陽： 沈陽藥科大學，2006

[4]高小恒，陳達艷，劉效栓，等 參附注射液藥理作用研究進展[J] 實用中醫藥雜志，2013，29（11）：972

[5]張淑華，黃秀華，歐真蓉，等 參附注射液與12種藥物配伍的急性毒性試驗研究[J] 中國中醫急癥，2005，14（8）：768

[6]付瑩坤，謝雁鳴 參附注射液臨床應用及其不良反應文獻分析[J] 中國中藥雜志，2012，37（18）：2796

[7]胡晶，符子藝，謝雁鳴，等 參附注射液治療感染性休克的系統評價[J] 中國中藥雜志，2013，38（18）：3209

[8]白洋，楊薇，劉峘，等 734例參附注射液疑似過敏反應影響因素分析[J] 中成藥，2016，38（3）：505

[9]楊靖，趙若琪，謝雁鳴，等 基于HIS真實世界的參附注射液臨床實效研究[J] 中國中藥雜志，2012，37（18）：2730

[10]楊靖，謝雁鳴，李霖，等 基于醫院信息系統的參附注射液治療危重癥臨床用藥特點分析[J] 中醫雜志，2014，55（12）：1059

[11]楊靖，李霖，謝雁鳴，等 參附注射液治療冠心病臨床用藥方案實效研究[J] 中國中藥雜志，2013，38（18）：3099

[12]彭時雨，楊薇，謝雁鳴，等 基于25704例電子醫療病歷的參附注射液臨床常用藥物組合方案探索研究[J] 中國中藥雜志，2015，40（12）：2435

[13]謝雁鳴，廖星，趙玉斌，等 中藥上市后安全性醫院集中監測技術規范（征求意見稿）[J] 中國中藥雜志，2013，38（18）：2919

[14]Zhang Yuqiao，Tian Dali，Huang Yuyou，et alPharmacokinetic evaluation of Shenfu Injection in beagle dogs after intravenous drip administration[J] Acta Pharmaceutica Sinica B， 2016，6（6）：584

[15]王志飛，田大力，張雯，等 參附注射液藥品風險控制研究思路及實踐[J] 中國中藥雜志，2014，39（18）：3641

[16]丁毅濤 稀疏Group Lasso高維統計分析[D]西安： 西北大學，2013

[責任編輯張燕]