蝎毒素藥用價值研究進展

吳文瀾　李鐘杰　李軍波　梁菊

[摘要] 傳統中藥采用全蝎及其毒液來治療多種疑難雜癥已有千年的歷史，其主要藥用活性成分來自蝎毒液的多肽和酶，特別是含量豐富的神經毒素多肽（俗稱蝎毒素）。隨著現代研究的深入，越來越多的毒液多肽成分逐漸從不同蝎種中分離出來，為新的藥物設計與開發提供了眾多的候選多肽分子。在神經、免疫、感染、心血管、腫瘤等方面疾病中，蝎毒液及其多肽成分都具有良好的治療效果。此外，由于獨特的結構與功能，蝎毒素也常作為分子骨架用于開發新的特異性藥物。該文有針對性地闡述了具有良好藥用前景的蝎毒素藥理活性及其作用機制，為相關藥物的進一步開發提供數據基礎。

[關鍵詞] 蝎毒液； 神經毒素； 疾??； 功能； 藥用價值

Research progress on medicinal values of scorpion venom components

WU Wenlan1， LI Zhongjie1， LI Junbo2， LIANG Ju2*

（1. Medical School， Henan University of Science and Technology， Luoyang 471023， China；

2. Chemical Engineering and Pharmaceutics School， Henan University of Science and Technology， Luoyang 471023， China）

[Abstract] For thousands of years， scorpions and their venoms have been applied in traditional medicine in China to treat a variety of difficult miscellaneous diseases. The venom is a complex mixture of bioactive molecules， such as peptides and proteins （e.g. neurotoxins）. Among them， neurotoxins （named scorpion toxins） are the most important bioactive components. Up to now， more and more characterized venom components have been isolated from different scorpions， providing numerous candidate molecules for drug design and development. Many investigations have shown the potent effects of venom or its components against the nervous， immune， infection， cardiovascular and neoplastic diseases. Moreover， the scorpion toxins could be used as molecular backbone to develop new specific drugs based on their unique structures and functions. In this review， we focus on the medicinal values and the possible mechanisms of scorpion toxins with promising medicinal prospect against the relative diseases， providing the data basis for further development of relative drugs.

[Key words] scorpion venom； neurotoxin； disease； function； medicinal value

蝎隸屬于節肢動物門（Arthropods）蛛形綱（Arachnids）蝎目（Scorpiones），作為地球上最古老的物種之一，已有4億多年的進化史[13]。迄今為止，世界上已有記錄的蝎共2 222種，分屬16科210屬。在我國除了黑龍江、吉林、貴州、湖南、江西、浙江和廣東等少數幾個省尚無蝎目報道外，其他各省均有野生蝎分布。目前我國已有記錄的蝎共53種（含6亞種），分屬5科12屬[4]。傳統中藥采用全蝎及其毒液來治療多種疑難雜癥已有一千多年的歷史。較早見于公元935—960年五代后蜀韓保升的《蜀本草》，此后《本草綱目》進一步描述了蝎的藥用價值，所記載的就是在我國廣泛分布的東亞鉗蝎Mesobuthus martensii Karsch（又名Buthus martensii Karsch，BmK）。其藥用功能為息風鎮痙、通絡止痛、攻毒散結，主治肝風內動、痙攣抽搐、小兒驚風、中風口、半身不遂、破傷風、風濕頑痹、偏正頭痛、瘡瘍、瘰疬[5]。20世紀60年代，隨著科學技術的發展，大量具有藥用價值的蝎毒素陸續得到分離和鑒定[6]。而從20世紀80年代開始，我國學者也開始關注我國蝎毒素的藥用基礎研究，分離、純化并鑒定了具有抗癲癇、鎮痛等活性的蝎毒素多肽[710]。

1 蝎毒液的組成和分類

蝎毒液儲存在蝎尾中的毒液囊內，有蛋白質和非蛋白質兩大類成分（圖1），其中神經毒素多肽成分最為豐富。而神經毒素也是蝎毒液中引起死亡和麻痹效應的主要活性物質，在不同蝎的毒液囊中的含量會有較大差異，從10%～70%不等[1113]。endprint

近年來，新的技術如轉錄組、蛋白質組、基因組、質譜等先后應用到蝎毒液毒素多肽組分的分離、鑒定研究中，越來越多的蝎毒素多肽和類型被發現[1416]，包括鈉離子通道蝎毒素、鉀離子通道蝎毒素、氯離子通道蝎毒素、鈣離子通道蝎毒素、小陽離子蝎毒抗菌肽、長陽離子蝎毒抗菌肽、Scorpine類似肽、細胞毒性肽、脂類分解激活肽、Ponericin類似肽、BmKbpp類似肽、溶菌酶、酸性肽、磷脂酶A2、La1類似肽、脯氨酸富集肽、Tibetanin、8Ctoxin、唾液蛋白及絲氨酸蛋白酶等[1718]。

2 蝎毒素與神經系統疾病

在傳統中藥中，全蝎、蝎尾或者蝎提取物經常用于減輕疼痛以及治療中風、癲癇、面癱等神經系統疾病。而神經系統的活動表現為一定的生物電變化及傳播，主要是通過各類離子通道來進行調控。蝎毒素具有作用離子通道的特異性和高親和力，因此成為一類潛在的治療神經系統疾病的藥物。

2.1 蝎毒素與疼痛 疼痛信號的傳遞和處理主要由初級傳入神經纖維中相關離子通道來實現。周圍神經系統中的鈉離子通道Nav1.7，Nav1.8和Nav1.9的阻斷或敲除會導致疼痛的改善，而對心臟和中樞神經系統無明顯影響，提示它們可作為治療疼痛的靶標[19]。鑒于蝎毒素在鈉離子通道功能調節中的獨特作用，它們有望用于研究疼痛機制并成為新的鎮痛藥物。

幾種分離自東亞鉗蝎的鈉離子通道毒素的鎮痛作用得到鑒定，分別是昆蟲β鈉毒素BmKITAP，BmKdITAP3，BmKIT2，BmKAngP1，昆蟲α鈉毒素BmKAGAP，以及類β鈉毒素BmKAS和BmKAS1。通過小鼠的扭體反應或者縮足反應實驗證明，這幾種蝎毒素普遍具有抗痛覺過敏和鎮痛的效果。由于此類蝎毒素皆為昆蟲毒素，無明顯哺乳動物神經毒性，生物安全性較高。此外，用疏水性或親水性氨基酸分別置換BmKAGPSYPU1的酪氨酸殘基Tyr5和Tyr42，其突變體Y5F，Y42F的鎮痛效果顯著增加。分子模擬也證實Tyr5和Tyr42殘基與毒素鎮痛活性之間的定量構效關系[20]。與此同時，蝎毒素也能導致疼痛的產生。α鈉毒素AmmⅧ和AaHⅡ通過作用于河豚毒素（TTX）敏感的鈉離子通道而導致痛覺過敏[21]。來自東亞鉗蝎的αlike毒素BmKM1也可以引起炎性痛，并可降低背根神經節神經元的興奮性閾值，并顯著增加Nav1.8的動作電位[22]。此外，疼痛似乎與鉀離子通道也有一定的聯系。來自蝎Tityus serrulatus的多肽毒素TS8可選擇性作用于Kv 4.2通道，小鼠足底注射TS8可誘導明顯的痛覺過敏，降低痛閾值[23]。

目前已發現大量蝎離子通道毒素，在鎮痛新藥開發和疼痛的機制研究中具有很大的優勢，因此需要進一步闡明它們的結構與功能關系并促進相關生物醫藥的應用。

2.2 蝎毒素與癲癇 癲癇也是一種神經系統綜合征，由大腦神經元異常放電進而引起功能失常，與神經遞質、離子通道、神經膠質細胞、突觸聯系等有密切聯系。癲癇患者往往需要長期服用抗癲癇藥物，但此類藥物的作用機制不太明確且副作用較大。

來源于東亞鉗蝎的BmKAEP是第一個從蝎毒液中分離到的抗癲癇肽，能夠抑制頭孢噻啶和馬桑內酯誘發的癲癇大鼠模型，而且毒性作用較低[24]。從Centruroides limpidus limpidus分離到的Cll9在青霉素誘導的癲癇大鼠模型中也被證實具有抗癲癇作用[25]。BmKAS可抑制戊四唑（PTZ）誘導的大鼠癲癇模型的發作，并呈現劑量依賴性[26]。此外，BmKIT2也可抑制由PTZ及匹魯卡品誘導的大鼠癲癇發作[27]。

某些蝎毒素也具有致癇的作用，而海馬是其致癇作用的主要靶標。研究發現，BmKM1可誘導大鼠海馬神經元Nav的失活，從而誘導癲癇的發作；大鼠單側側腦室注射蝎毒素BmKαV，可促進大鼠大腦皮層內源性的谷氨酸釋放，導致癇樣放電和驚厥相關的行為變化；而來自Tityus serrulatus的TsTx顯微注射于大鼠海馬部位，也能夠誘導癲癇持續狀態，繼而發展成癲癇[28]。鑒于癲癇復雜的發病機制，不管是抗癲癇或者致癇的蝎毒素都可以作為研究癲癇相關離子通道以及篩選相關藥物的重要基礎。

2.3 蝎毒素與其他神經系統疾病 蝎毒素能夠直接或間接作用于神經遞質受體，影響神經遞質的釋放。TsTx可通過影響胞內鈣含量，作用于大鼠前額皮層中多巴胺的釋放[29]。來自Mesobuthus tamulus和Leiurus quinquestriatus quinquestriatus的毒液，以及來自東亞鉗蝎的α毒素的Makatoxin和Bukatoxin可通過激活Nav通道，促進大鼠肛尾肌的去甲腎上腺素和NO的釋放[30]。Sudandiradoss等[31]模擬了蝎毒素與多巴胺D2受體的分子對接，發現9種蝎毒素與多巴胺D2受體的親和力較高。因此，這些毒素有望成為靶向治療精神分裂癥和帕金森氏病的藥物。

3 蝎毒素與免疫性疾病

目前至少有80多種自身免疫性疾病，其病變部位廣泛，涉及多個器官和組織，如多發性硬化癥、類風濕關節炎、銀屑病、1型糖尿病、系統性紅斑狼瘡等[3234]。自身免疫性藥物中抗TNFα單抗的種類最多，而此類藥物成本高并且具有毒副作用，包括首次給藥反應和免疫原性，影響藥物有效性和安全性。而蝎毒素具有調節免疫的作用，不僅特異性強、易于制備，且相對分子質量低、免疫原性極弱，是一類具有相當潛力的備選藥物。

3.1 蝎毒素與免疫調節 蝎毒素對免疫的調節作用是在蝎蟄傷患者中首先發現的。蝎毒液能激活補體系統，誘導白細胞趨化作用，在一些嚴重的蝎蟄傷病例中，可引發全身性炎癥反應，并導致多器官功能衰竭甚至死亡[35]。Fialho等[36]研究發現，T. serrulatus的毒液有調節巨噬細胞活性的功能，可誘發生成高水平的TNFα，IL1β，IL6，IL8和IL10。Centruroides noxius的毒液可誘發小鼠巨噬細胞生成高水平的IL1α，IL1β，IL6和IL10[37]。進一步的研究發現，Tityus serrulatus的毒素Ts1和Ts6能刺激NO，IL6和TNFα的生成，而Ts2能刺激IL10的產生[38]。這些數據表明，蝎毒素具有重要的免疫調節作用。endprint