醫療改革的未來—2015年CDER主任在美國參議院聽證會上的證詞

文 / 美國食品藥品管理局藥品評價和研究中心主任 珍妮特·伍德科克

譯 / 唐健元

尊敬的主席先生和各位委員會成員們：

我是美國食品藥品管理局藥品評價和研究中心主任珍妮特·伍德科克。我很榮幸在食品藥品管理局負責審察新藥安全性和有效性。今天感謝諸位就目前醫藥改進的力度和領域聽取我的意見。

1980年，我初到食品藥品管理局的時候，管理局審批新藥是否可以進入市場并銷售給患者的過程總是遭受諸多批評，或是因為審批過程太慢，或是落后于其他國家，還有缺少透明度以及和新藥開發商合作不足等。

如今，憑借食品藥品管理局上下的通力合作，我國的藥品審查過程呈現出煥然一新的局面——和其他國家相比，我們實施救助患者的新治療方法是最快的，比以往任何時候都迅速。在2014年，由藥品評價和研究中心審批的新藥（“新分子實體”）中，大約2/3的新藥在美國最早獲批（見圖1）。此外，令人矚目的是，我們增強了美國藥品安全管理系統，使藥品審查程序更加現代化，并將新的基因組和相關科學引入到藥品評價程序中。

圖1 在2014年，由藥品評價和研究中心審批的新藥（“新分子實體”）中，將近2/3的新藥是在美國最早獲批

促成藥品審查和發展速度加快的因素

今天的局面不是由單一的行動或是計劃性的改變促成的，而是基于《處方藥使用者付費法》，新政府和其他因素的資金投入，其他項目的穩步改進。我們基于外界和內部之間已確認的差距開展這些改進，因此，現在我們有更多可預見的審查時間和額外的資源應對來自應用領域的工作負荷，以及管理局員工與藥品制造商之間的額外互動來確保有價值的藥品可以及時送到患者手中。

處方藥使用者費用項目

委員會批準1992年《處方藥使用者付費法》是我們在審批時間上改進的重要因素之一。顧名思義，《處方藥使用者付費法》以使用者費用的名義為食品及藥品管理局提供自己雇傭足夠的員工承擔日益增加有關新藥在美國上市的應用工作。

不過該法案還具有更深遠的意義。它建立了及時審批，這是對制造商和患者都是至關重要的原則，食品藥品管理局應當在預定的時間內執行審查工作。

在《處方藥使用者付費法》頒布不久，我擔任了藥品評價和研究中心主任。起初，我就下定決心要按照商業模式來運行該程序，即使用現代化的項目管理技術，建立明確的目標，在執行這些目標過程中，實行審查職員和管理者責任問詢制。最后大家圍繞中心工作共同努力，穩步降低了審查時間，加大了產業的可預見性，最重要的是，加快了患者使用新型治療方法的速度。

因此，我非常感謝委員會對使用者費用項目的支持。在不降低管理局對產品安全、功效和質量評判的高標準情況下，對改革我國的藥物審批程序和加快新藥使用速度起到了推動作用。在2014年，藥品評價和研究中心完成了《處方藥使用者付費法》的目標，有98%的新藥得到了審批。除了《處方藥使用者付費法》外，還有許多其他的舉措對于我們在實現這些目標中取得的進步都有促進作用，包括：加快美國食品藥品管理局審批項目，加大與醫藥產業的合作以及使用替代終點來推進醫藥發展。

加快美國食品藥品監察局審批項目

對于重癥患者，現有的治療方法無法滿足他們的需要，這時就需要讓新的治療方法能夠迅速地進入患者和主治醫師的手中。FDA的加快審批項目是建立在意識到這種新的需要的基礎之上的。

加快批準

自《處方藥使用者付費法》實施以來，FDA創建了加快批準項目，允許針對治療嚴重的和威脅生命的疾病的某一新藥在“替代終端”的基礎上獲批。換句話說，就是不再直接衡量該產品對患者的益處，而是使用生物標記物或者標準在可能合理的情況下預測臨床的益處。

加快批準的情況下，申請人必須實施或完成批準后期必須是研究以確保藥品可以真正地幫助人們。替代終端作為臨床終端的臨時替代者用來測量藥品的真實效益：不管是患者感覺好起來，還是作用更換或是活得更長。替代終端通常允許在更短的時間內更少的人口數量下進行臨床試驗從而降低藥品研發的時間和成本。更多關于替代終端和其他的生物標記物如何被用來加快研發藥品的信息在下面將會提到。

因為加快批準項目，藥品評價和研究中心已經加快批準了90多種新藥和生物制劑。在2014年，在藥品評價和研究中心批準的41種新藥中有8種是在加快批準項目中得到批注的（占據20%）（見圖2）。

優先審批

“優先審批”也針對一些藥品，這些藥品與現有的藥品相比在治療嚴重的或威脅生命的疾病方面就安全性和有效性而言，可能有顯著提高。優先審批藥品會有一個將審批時間縮短至6個月的FDA審批計劃。舉例來說，從2008年開始到2014年底，藥品評價和研究中心已經在根據優先審批指令，將93種新藥和生物制劑的審批時間均縮短為6個月。在2014年，藥品評價和研究中心將41種新藥中的25種制定為優先審批藥物（見圖3）。

快速通道

“快速通道”是另一個快捷項目，幫助減少藥品進入市場的時間，研發這些藥品主要是為治療那些嚴重的威脅生命的疾病。指定的快速通道主要是用于針對某些藥品，在嚴重狀況下，有非臨床或臨床數據證明該藥品可能會滿足現有的醫藥不能滿足的需求。

圖2 在2014年，在藥品評價和研究中心批準的41種新藥中有8中是在加快批準項目中得到批注的（占據20%）

圖3 在2014年，藥品評價和研究中心將41種新藥中的25種制定為優先審批藥物

一種藥品收到指定的快速通道名額時，FDA會和藥品的注冊申請人會密切協作加快提交藥品發展規劃，設計臨床試驗并鑒定任何必需的數據去支持FDA批準該藥。此外，一旦申請人開始開發支持審批的數據，可以提交該數據用于“滾動式審查”。滾動式審查允許申請人在完全投入應用之前提交上市申請的部分數據進行審查，而不是按照通常的審查程序將上市申請的所有程序都提交上去。

從2008年到2014年藥品評價和研究中心已經通過快速通道審批了76種新藥和生物制劑。2014年，藥品評價和研究中心審批的41種新藥中，有17種是在快速通道下審批的（占據41%）（見圖4）。

圖4 2014年，藥品評價和研究中心審批的41種新藥中，有17種是在快速通道下審批的（占據41%）

突破性療法認定

在2012年，國會將“突破性療法”認定作為另一種新的工具，用來加速推進針對嚴重的和威脅生命疾病的新型重要治療方法。突破性療法認定是針對某種藥品提出的，在非常嚴重的情況下，有初步的臨床證據顯示該藥品與現有的療法相比，就一種多種臨床終端而言可能表現出實質性的提高。像某些藥物可以享受快速通道認定一樣，上述突破性療法可以享受FDA的集中引導，幫助申請人更好地設計他們的藥品研發項目，因此，將快速順利獲批的可能性提高到最大化。此外，突破性療法藥品可以收到來自FDA高級管理者和有經驗的審批專家的共同承諾，他們會通力協作加快這些潛在的高效藥品的審批。

自2015年4月16日起，藥品評價和研究中心與生物學評價和研究中心指定了超過84種新型療法作為突破性療法，其中24種已經收到營銷審批。此外，在許多案例中突破性進展程序不再使用更多的FDA快速審批次數，縮短了這些療法的整體研發時間。在FAD和新型藥品申請人緊密合作下，突破性療法項目有望取得進一步成功。

在2014年，藥品評價和研究中心批準的41種新藥中有9種被指定為突破性療法（占22%）藥品（見圖5）。

圖5 在2014年，藥品評價和研究中心批準的41中新藥種有9種被指定為突破性療法藥品（占22%）

擴大與醫藥產業的合作

正如突破性療法項目這一舉措，通過努力，我們擴大了FDA與醫藥產業的合作，這是我在FDA任職期間發生的具有更深遠變革的事件之一。近年來，FDA與醫藥產業之間的會議已成為慣例。事實證明，這些會議對于提高已計劃的臨床試驗、研發時間表和數據需求等方面的交流是非常寶貴的。

在提高FDA與醫藥產業之間的交流后，其影響變得越來越明顯。最近，FDA檢查了在新藥審核前的交流下審批的新藥研發時間，并和沒有在此會談下審批的新藥的研發時間進行了對比，結果相當驚人。比如，在2010年和2012年間，在審批的新藥中，平均臨床研發時間是過去沒有進行召開新藥審核前會議的三倍還要快。2014年在《柳葉刀》雜志上一篇名為《生物醫學研究：增加價值，減少浪費》（2014年1月11日）的文章，記載每年全球花在研究上的開支有85%（即2000億美元）都浪費在毫無計劃的開支上了，因此我認為加大FDA與醫藥產業的合作可以明顯減低這種浪費。

擴大FDA與醫藥產業合作另一個成果就是實質性地降低了申請審批周期?！岸嘀貙徟芷凇睍谏暾埲颂峤淮鷱偷纳鲜猩暾堉蠖鳩DA并沒有在第一輪審批中同意時出現。如果最終藥品能通過審核，對于FDA和產業而言，最有效的結果是在申請第一輪審批中就能獲批。

在第一輪審批中沒有得到FDA批準的藥品，其申請人必須返回重新收集額外的數據，解決他們上市申請中的缺陷，在此提交他們的申請讓FDA再次審批。不過，想要在第一輪審批通過就需要準備一份無重大缺陷的申請。

作為FDA和醫藥產業更好合作的結果，是幫助公司在提交申請之前鑒別所需要的數據，分析得到批注所必需的材料，目前第一輪就能獲批的新藥已經超過提交藥品的70%，而在過去這連總提交藥品的一半都達不到。

比如，在2014年，藥品評價和研究中心批準的41種新藥中有78%的新藥是在第一輪審批中獲批的（見圖6）。如圖7所示，這種轉變減低了醫藥產業和早期接觸這種新療法的患者成本。在使用者費用項目沒有成立之前，這種有利于項目加速研發的早期和頻繁交流是不可能的。因此，我再次感謝委員會授權和再授權使用者付費項目。

圖6 在2014年藥品評價和研究中心批準的新藥中，有一大部分是在第一輪審批中批準的（占78%）

使用替代終點來推進醫藥發展

正如上面所提到的，按照慣例，預計替代品可能對某一嚴重的或者是威脅生命但又缺乏好的治療方法的疾病有一定效果時，FDA在加速審批的基礎上，允許使用替代終點。不過，當科學研究進步到可以有效地在替代終點和臨床受益建立相互聯系的時候，替代終點可能會依靠慣例審批，抵消研究確認的要求，在加速審批的情況下，申請人只得服從。舉一個例子，降低增高的血壓水平是眾所周知的替代終點，用來反映心血管并發癥的降低，諸如中風。在過去的很多年中，FDA允許慣例批準的途徑應用于批準大范圍的治療血壓疾病的藥品，因此，大大地擴大了抗擊中風和其他與心血管狀況相關的治療機會。

在過去的五年間（2010～2014年），共有197種新藥和新的生物制劑得到FDA批準，其中有84種（占43%）是依靠替代終點得到批注（見圖8）。列有依靠替代終點獲批的84種新藥和生物制劑（包括管理審批和加速審批）的測定表格與附錄是連在一起的。

圖7 CDER首輪審批通過率

圖8 根據替代終點批準的新藥（2010-2014）

有關新的治療方法越來越多的活動記錄

上述每一項改進都有助于加速阻止和抵抗疾病的新治療方法的研發和審批。過去的一年，我們展示了這些改進是如何起作用的：FDA一共審批了51種新藥和新的生物制劑，其中41種是由藥品評價和管理中心審批的，10種是由生物學評價和研究中心審批的。此外，在51種新藥中有21種是罕見病用藥。

過去很多年，我們國家的審批時間總是晚于其他國家，如今這種狀況已經扭轉過來了?，F在，FDA審批藥品的平均時間比其他任何國家都要快：比日本快40天，比加拿大快70天，比歐盟快174天。根據英國監管科技創新中心的報道，從2004年到2013年，在日本、歐盟、加拿大、澳大利亞、瑞士和FDA獲批的新藥中，有75%首先在FDA獲批。不過，正如下方的圖9所示，通過另一項獨立的分析得出：在新藥的引進方面，FDA繼續引領歐盟和其他先進國家。

這項進步最重要的影響就是對于美國患有無法治療或者治療情況糟糕的疾病的病人而言，他們可以比其他國家患者更快更好地收到最新的治療方法。此外，FDA在藥品安全監督系統中采取的重大改進，意味著美國的患者可以確信這些新審批的藥品在美國上市之后，會持續得到認真地審查，以檢測任何未預測到的副作用，從而為FDA采取快捷合適的行動留出余地。

前行的道路

雖然我們已經取得了很大的進步，但是正如委員會指出，如果我們想確保美國在生物醫學上的引領地位，還有很多困難需要去克服。當國會和FDA攜手合作極大程度上減少FDA審批時間的時候，許多嚴重阻礙藥品研發的挑戰出現在FDA審批之間。為了將基礎科學知識大爆炸有效地轉化為患者需要的治療方法，我們必須共同努力克服擋在前進路上、那些存在于基礎設施和科學中的關鍵障礙。在2015年1月，政府開啟了“精準醫學行動”，旨在促進和提高在正確的時間對正確的病人進行靶向治療。在總統的2016年預算中，準備向“精準醫學行動”投入2.15億美元，承諾用最新的工具、知識和治療方法來武裝臨床醫生，爭取讓每一位患者都能收到最好的治療。下面，我要講述一下推進研發新的治療方法的幾個具體方面。

削減臨床試驗費用

首先，在醫藥研發過程中，臨床試驗費用持續增長，是成本增加的一個最重要的原因?，F在，一種新藥的開發商花費數百萬美元來設計臨床試驗，建造一系列精密的試驗設施，尋找并招募研究者，實施一系列試驗，最后掌握試驗數據。每當一種新藥在檢驗時，檢驗過程都是重復的。但是花了巨大費用建造成的試驗設施，在研究一結束就要全部拆掉。

我們相信會有許多方法來提高臨床試驗效率，諸如廣泛使用臨床試驗網絡和主協議。我們愿意和大家一道來檢驗這些可能性。

對生物標記物技術和其他工具進行優化

圖9 全球新活性物質首次上市區域（2010～2014）

其次，必須極大地優化鑒別和評估生物標記物應用的技術以及其他科學工具。這些工具可以用來預測和評估候選藥物在臨床試驗和人身上的效果。從學術上講，生物標記物被定義為具有物理的、生物化學的或者基因的特征并且能夠被客觀地測量和評估的物體，可以用來作為健康或疾病的指示器，或者是用來評估治療干預的反應。換句話說，生物標記物就是在身體上所做的實驗產生的結果，比如血糖或者胸透。生物標記物在藥品研發方面用處很多，比如識別出合適的患者去參加臨床試驗，執行安全監控和篩選治療特定患者的方法?，F在有成百上千的生物標記物應用到藥品研究中去。不過，基于新科學認識的生物標記物在臨床應用上的發展很慢，很大一部分是因為缺乏證明它們有效性的證據。缺乏新的、充分認識的生物標記物也會影響到藥品的研發，這些新的實驗可能會加速藥品性能的評估，包括藥品安全和有效性的預測。和臨床試驗遇到的問題相同，用來評估新的生物標記物的科學基礎設施也無法跟進該活動的需要。

通常，在為新的分子申請新藥審核前交流活動時，注冊申請人會和FDA就臨床藥物研發中的新生物標記物產生互動。這些討論是在保密的情況下進行的，如果新的生物標記物是用于一個特定的藥品研發項目，它們就沒有必要受制于更大范圍的科學監察。為了解決這一困境，藥品評價和研究中心最近設立了生物標記物資格項目。在該項目中，FDA指定那些在某一確定用途具有功用的生物標記物為合格的生物標記物，在監管程序下，任一開發商都可以在特定用途下使用。這些合格的生物標記物只是FDA在審批過程中用到的生物標記物的一部分。

FDA意識到如何通過審批程序讓這些新的生物標記物變得合格，對此人們依然會有困惑。一些人認為許多生物標記物在資格過程中“止步不前”。真實的情況是在生物標記物鑒定程序中，大部分項目仍處于搜集證據的階段，還需要大量的時間（因為在科學界還需要大量的研發工作）。不過，注意到生物標記物不需要通過正式的鑒定程序，或者大部分都不需要是很重要的。正如先前所提到的，FDA有能力與那些想要在他們的藥品研發項目中使用不同的新生物標記物的申請人直接合作。比如，申請人可以提議在臨床試驗中使用替代終點——生物標記物中的一種，不過這要建立在科學領域現有的關于特定替代終點的知識之上。申請人可以通過《處方藥使用者付費法》項目中具有的“臨床試驗方案制定特許”程序要求FDA同意其使用替代終點。這些特定產品的替代終點是生物標記物為了支持藥品研發和審批不需要通過我們的正式鑒定程序的一個例子。生物標記物在所謂的“個性化”或“精準”藥品的發展領域也是非常重要的。在此領域，藥品的使用人群被定向為患有基因決定或其他疾病特征的一小部分人群。靶向藥品的研發是未來藥品療法最有前途的領域之一?；颊呖梢愿鶕囟ǖ脑囼灲Y果選擇治療方法（比如基因試驗或其他的生物標志物），這些藥品對患者的疾?。[瘤、丙型肝炎、囊胞性纖維癥）都可能產生效果。

在20世紀90年代初期，在FDA審批的新藥中靶向治療藥品僅占了5%。今年來，約有1/4的新藥審批是在靶向藥物研發項目下進行的，而且比例隨時間呈現不斷增長趨勢。

最近審批的新型重要靶向癌癥治療包括：治療黑素瘤的曲美替尼（曲美替尼）和達拉菲尼（達拉菲尼膠囊）；治療淋巴瘤和白血病的依魯替尼；治療肺癌的色瑞替尼（色瑞替尼）。上述靶向治療的研發正在迅速擴展開來。同樣的，對于其他疾病的靶向治療也已得到審批，包括：囊胞性纖維癥的治療，丙型肝炎的突破性治療都潛在地在接受治療的絕大多數人群中收到了效果。當靶向治療變得普及時，就必須提高生物標記物在這些治療方法中的標準程度，并且增加人們對生物標記物的認識。

利用臨床試驗的跡象

關于藥品作用的信息來源可以通過臨床試驗的跡象（也稱為“實際循證”或“海量數據”）我曾經非常積極地實施“FDA哨兵行動”即建立一個全國范圍的電子系統，使FDA可以監察藥品和生物制劑上市后的安全問題?！吧诒袆印笨梢允笷DA通過該行動進入各種衛生保健數據庫——比如電子檔的健康記錄系統，行政的和保險索賠數據庫，登記系統來快捷安全地評價可能的藥品安全問題?！吧诒袆印笔窃谛l生保健中此類信息的最大用途之一，在檢測安全性和分析安全信號方面至關重要。但是利用臨床試驗的跡象來建立藥品有效性的技術，比如評估新藥用途仍處于初期階段。因此，為了實現利用臨床試驗跡象的這一目標，我們首先必須建立所需的方法論。

增強患者參與

最后一個例子主要強調讓患者參與處于藥品研發的中心位置。FDA意識到患有慢性疾病的患者才是最了解疾病療效和當前治療情況的專家。正像大家所看到的一樣，FDA安全與創新法案指導FDA開啟一項讓更多患者參與到藥品研發中的項目。我們已經有數次公開會議從患者那里來獲得重要見解。不過我們也認識到，只有通過有組織、有代表性的形式搜集信息，才會對藥品研發最有用。我希望在即將進行的立法中，可以和大家一道共同推進以患者為重點的藥品研發活動。

結論

還有一些其他領域是我們想和大家一起合作的，包括使醫藥制造現代化、鼓勵研發新的抗生素、提高FDA藥品/器械聯合產品的審批過程。

我相信上面我所提到的挑戰是FDA、醫藥產業和患者群體共同的挑戰，因為我們有共同的利益。我期待能和國會一起攜手解決這些挑戰，從而更好地為患者服務并促進醫療改革。

再次感謝今天邀請我和大家分享我的看法。