脂肪因子與冠狀動脈粥樣硬化關系的研究進展

崔宗傲，白冰

心外膜脂肪組織（EAT）作為內臟脂肪組織一種類型，具有獨特的解剖結構，由于EAT與心肌血管層間并沒有發現類似于肌肉間筋膜的分隔，使得部分心外膜脂肪組織增長時可向心肌內延伸。EAT分泌的脂肪因子與動脈粥樣硬化關系的研究成為研究的熱點。關于動脈粥樣硬化與脂肪因子之間的關系，目前已經證實脂聯素、瘦素、趨化素、抵抗素等對于冠狀動脈粥樣硬化的發生發展具有一定作用，對于Sfrp5是否具有類似影響動脈粥樣硬化的作用，目前尚無定論。國內外關于心外膜脂肪組織分泌的Sfrp5對于冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化的發生、發展的研究報道較少，需要大量實驗進一步驗證。

1 EAT與冠狀動脈粥樣硬化

EAT覆蓋心臟表面80%的面積，其主要位于心外膜下,特別是沿著右心室游離壁、前壁和左心室尖部，尤其易堆積在有粥樣硬化發生趨勢的部位。作為圍繞在冠狀動脈周圍的內臟脂肪，可合成眾多的脂肪因子，通過旁分泌和滋養血管作用于臨近的冠脈或心臟，影響冠脈粥樣硬化的發生發展[1]。日本學者提出了“脂肪-血管調節軸”理論[2]。Spiroglou等[3]通過尸檢對人類主動脈旁、冠脈周圍及心尖外膜脂肪組織進行免疫組化染色，明確了在上述組織中有多種脂肪因子表達。EAT中炎癥因子水平升高及巨噬細胞浸潤促進了冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）的發生[4]。Silaghi等[5]發現，EAT與冠脈血管聯系密切，能改變冠脈的動態平衡。EAT主要由脂肪細胞、巨噬細胞、單核細胞組成，脂肪組織除了為機體提供能量外，脂肪組織還可分泌許多影響能量代謝、免疫和血管炎性反應的生物活性分子，這些生物活性分子被稱為脂肪因子，其中一部分為傳統意義上的激素，如瘦素 、趨化素、抵抗素、內脂素、網膜素、脂聯素、Clq腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRPs）家族以及新的脂肪因子Sfrp5等[6]。另一些與炎癥及免疫相關的細胞因子相同的脂肪因子，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）等。這些脂肪因子間相互影響、相互作用，共同參與維持冠脈周圍微環境的穩態[7,8]。且因其鄰近心肌和冠脈，其分泌的炎癥因子已被證實與動脈粥樣硬化的發生、發展存在密切的關系[9]。進一步探討炎癥因子與冠脈硬化發生、發展的機制，對于預防、診斷、治療冠心病將起到較好的臨床意義。

2 脂肪因子與冠脈粥樣硬化

2.1 瘦素 瘦素主要是由白色脂肪組織分泌的蛋白類激素，

受炎癥介質的調節，主要分布在皮下、心臟周圍脂肪中。作為第一個被發現的脂肪因子，其影響冠狀動脈粥樣硬化發生的途徑可能需要通過多種機制完成：促進血管內皮細胞和泡沫細胞形成；促進血管平滑肌細胞增殖、遷移、肥大和鈣化；增加內皮細胞中內皮素-1及MCP-1的產生；誘導氧化應激和炎性反應；促進血小板聚集、遷移和血栓的形成等。研究發現抑制瘦素表達能夠抑制小鼠動脈粥樣硬化的進展，而促進瘦素表達則增加小鼠動脈粥樣硬化的幾率[10]。Gormez等[11]研究發現冠心病患者EAT中瘦素基因、TNF-α表達增加，而脂聯素表達顯著降低。盡管如此，但瘦素與冠狀動脈粥樣硬化危險因素的關系以及瘦素致冠狀動脈粥樣硬化的機制并不是獨立的，它們之間是相互影響、相互作用的，且因為心外膜脂肪解剖上特殊存在位置，其產生的瘦素對冠脈粥樣硬化的影響是不容忽視。通過對瘦素與冠狀動脈粥樣硬化關系的闡述及研究的進一步深入，將為冠心病的預防和治療開辟出一個新的路徑。

2.2 趨化素 趨化素在人體中與體質指數、血脂水平等呈顯著的正相關。近年研究發現趨化素的血漿水平與心血管危險因子及冠狀動脈硬化程度存在相關性[12]。研究發現EAT中產生的趨化素能直接影響冠狀動脈病變的進展，較其循環水平更能特異性提示心血管疾病的發生風險[13]。Gao等[14]報道冠心病患者組與非冠心病患者組相比，冠心病患者組EAT中趨化素mRNA以及蛋白的表達量明顯增加，并與冠心病嚴重程度呈明顯正相關。血漿趨化素是冠心病發病的獨立危險因素，且與冠心病患者冠狀動脈病變穩定性和狹窄程度獨立相關，衛瑞芳等[15]研究發現高趨化素水平引起冠脈病變不穩定和病變程度加重，趨化素可作為判定冠心病患者冠狀動脈病變穩定性和狹窄程度的指標之一。作為促進動脈硬化的指標，未來尋找更精準的方法測定趨化素在心外膜脂肪中的表達情況，研究其在冠心病的發生、發展中可能有重要作用，有望成為冠心病新預測因子及新的治療靶點。

2.3 TNF-α TNF-α是由脂肪細胞和巨噬細胞產生的促炎細胞因子，也是動脈硬化炎癥反應中的一個關鍵性細胞因子，動脈粥樣硬化病變具有巨噬細胞游移、平滑肌細胞增生，大量膠原纖維、彈力纖維和蛋白多糖等結締組織基質形成等特點，TNF-α刺激產生的細胞因子在動脈粥樣硬化形成過程中，具有重要作用，主要作用于單核細胞和巨噬細胞、血管內皮細胞及平滑肌細胞，誘導多種促炎因子、增加相關基因的表達，誘發血管平滑肌細胞遷移、增殖和凋亡[16]。有文章報道在冠心病患者的心外膜脂肪中TNF-α、IL-6、MCP-1等細胞因子明顯高于皮下脂肪[17]。陳新忠等[18]報道冠心病患者同非冠心病患者相比，冠脈外周脂肪有明顯的巨噬細胞浸潤、TNF-α表達明顯升高。冠狀動脈粥樣硬化與趨化素研究發現，冠心病患者炎性因子（TNF-α和IL-1β）水平升高，通過“內到外”信號上調鄰近EAT表達趨化素[19]。其作用機制尚需要進一步的探索。

2.4 抵抗素 抵抗素由炎癥細胞產生，主要作用于脂肪，肝臟和骨骼肌組織，造成血糖的升高、肥胖和胰島素抵抗、動脈硬化。炎癥因子可以促進抵抗素的表達，抵抗素也可以促進炎癥因子的表達，形成正反饋，在動脈粥樣硬化形成的炎癥機制中發揮重要作用[20]。Sinan等[21]在研究動脈粥樣硬化患者血清抵抗素水平與心血管危險因素的關系時，發現動脈粥樣硬化患者血清中抵抗素水平較正常人體明顯增高，同時與冠狀動脈血管的狹窄程度有較高的聯系。Langhei等[22]研究表明急性冠脈綜合癥患者EAT中比非急性冠狀動脈粥樣硬化中高表達抵抗素基因。抵抗素在冠心病患者，特別是伴隨陳舊性心肌梗死患者中EAT中較高水平的表達，且抵抗素的含量與陳舊性心肌梗死有關，且于其他的危險因素如年齡、性別無關[23]。因此抵抗素在冠脈粥樣硬化中的作用不可小覷。

2.5 內脂素 內脂素是在腹部內臟脂肪組織中發現并分離的，因其在人和鼠的腹部內臟脂肪組織高表達而命名為內脂素。主要由內臟脂肪組織分泌，其水平與內臟脂肪數量呈正相關，而與皮下脂肪無關。與糖脂代謝、胰島素抵抗、肥胖、炎癥、動脈粥樣硬化等密切相關。最新的研究表明內脂素可通過上調IL-6、TNF-α炎癥因子表達，通過參與血管平滑肌細胞（VSMC）增殖、參與內皮細胞損傷等多種調節因素參與動脈粥樣硬化形成進程中，并促進動脈粥樣硬化形成及增加動脈硬化斑塊的易損性[24]。臨床研究發現，在冠心病患者的動脈粥樣硬化斑塊中，在富含脂質的部位以及損傷內皮周圍的巨噬細胞和泡沫細胞中，高水平的表達內脂素[25]。且內脂素在心包和主動脈周圍脂肪中表達也和冠脈粥樣硬化存在正相關關系[26]。研究也發現內脂素在冠脈旁脂肪組織中表達水平與冠脈粥樣硬化的嚴重程度存在相關性[27]。內脂素與炎癥、斑塊不穩定、內皮功能障礙、血栓形成和凋亡等密切相關，因其在免疫、炎癥、代謝等方面具有多種活性，因此內脂素與冠脈粥樣硬化發展關系仍不明確。對于這些作用機制的研究以及深入的探討，將能作為心血管疾病預測因子，為冠心病患者的預防、治療提供新思路。

2.6 網膜素 網膜素是2005年發現的脂肪因子。由人體脂肪組織中的血管基質細胞特異性分泌表達。人類網膜素有網膜素-1和網膜素-2兩種亞型，網膜素-1是一種鈣離子依賴凝集素，其是血液循環中主要的存在形式。網膜素的mRNA主要在人體的心外膜和網膜脂肪組織中表達，像其他心外膜脂肪因子一樣，在心血管疾病的發病機制上起著重要作用，尤其是抗冠狀動脈粥樣硬化。Zhong等[28]研究表明血清網膜素-1可通過抑制內皮細胞ERK/NF-κB途徑實現抑制黏附分子的產生，以及通過抑制p38介導的E-選擇素活性進而抑制淋巴細胞的黏附，通過上述機制發揮抵抗動脈硬化的作用。在肥胖患者脂肪組織內，網膜素-1的基因表達與高密度脂蛋白膽固醇和血漿脂聯素水平呈正相關，其血漿水平是下降的， Wang等[29]在對≥60歲人群的研究中也發現，冠心病的發生發展與血清中網膜素水平較低存在密切關系。且有報道[30]在對男性冠心病患者網膜素水平檢測發現，冠心病組與正常組相比，血液循環中網膜素水平明顯降低，且與脂聯素水平呈顯著正相關。Onur等[31]對絕經后女性研究結果表明，提高絕經后女性冠心病的患病風險與血清網膜素水平成負相關。因此網膜素在臨床應用于預動脈粥樣硬化的形成和評估其嚴重程度具有重要意義。

2.7 脂聯素（APN） 脂聯素是由人類脂肪細胞分泌的激素蛋白，以多聚體形式在人體中循環。是較強的抗炎因子，通過抑制成熟巨噬細胞的吞噬活性，從而控制早期炎性反應；通過抑制血管內皮細胞黏附分子的表達，抑制血管內皮平滑肌的增殖、遷移；增加血管對內皮生長因子的敏感性，促使新生血管的形成；抑制巨噬細胞轉化為泡沫細胞，并降低低密度脂蛋白的氧化等機制發揮其作用。在冠心病患者的EAT中，監測結果提示炎癥反應增加，脂聯素水平降低。且實驗證明，低水平的脂聯素是冠狀動脈功能受損的關鍵因素[32]。Guauque-Olarte等[33]研究發現，冠狀動脈周圍脂肪組織中的脂聯素表達水平與冠狀動脈粥樣硬化斑塊呈負相關。而心尖部的脂聯素表達水平與冠狀動脈粥樣硬化斑塊并無相關性。根據脂聯素對內皮功能、對動脈炎癥及動脈血管重構的作用。進一步研究其與冠狀動脈粥樣硬化的關系，并延伸其他的脂肪因子的相互作用，對于冠狀動脈粥樣硬化性疾病以及代謝性疾病的早期預防、診斷及治療存在較高的意義。

2.8 Clq腫瘤壞死因子相關蛋白（CTRPs）家族 CTRPs家族現包括15個成員（CTRP1-CTRP15），其中研究發現CTRP9和CTRP3與心血管疾病有著密切聯系，且與脂聯素在結構功能域有高度同源性，與動脈粥樣硬化發生、發展中的炎癥反應等密切相關。CTRP3通過誘導脂聯素和抵抗素的釋放，調節脂肪細胞分泌脂肪細胞因子。CTRP9主要在脂肪組織及間質血管中表達，Shibata等認為脂肪細胞因子如APN、CTRP9等直接調控心臟和血管的內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞等發揮對心血管疾病有益的作用。實驗表明血漿和冠狀動脈周圍脂肪組織中CTRP9在冠心病患者的炎癥反應和冠狀動脈粥樣硬化中起重要作用。血清CTRP9是冠心病的獨立保護因子。CTRPs家族成員有望成為預測冠狀動脈粥樣硬化的新靶點。

2.9 分泌型卷曲相關蛋白-5（Sfrp5） Sfrp5是近年確認的一種新抗炎脂肪因子，是Sfrp蛋白家族的主要成員。主要表達于脂肪細胞。2014年日本學者證實冠心病患者血漿Sfrp5表達下降，2015年Jin等在心肌細胞肥大的研究中證實了Sfrp5參與了此過程。且Sfrp5的生物學作用主要是通過Wnt信號通路實現的。Sfrp蛋白家族擁有一個富含半胱氨酸的區域（CRD），該區域與 Wnt受體Frizzled蛋白的CRD具有高度同源性。因此，Sfrp蛋白家族可與Frizzled蛋白受體競爭結合Wnt配體，從而對 Wnt 通路發揮負調控作用。而Wnt5a是Wnt蛋白家族重要成員之一，因此Sfrp5作為Wnt5a的拮抗蛋白，在敲出Sfrp5的缺血再灌注損傷的模型，Sfrp5通過Wnt5a/JNK通路抑制心肌損傷，多項研究表明參與了冠脈粥樣硬化斑塊形成及穩定性的各個過程，如調節血管內皮功能，影響血管平滑肌細胞增殖、遷移，調節炎癥、泡沫細胞的形成及病理性血管生成和鈣化等。研究發現，Wnt5a的表達與動脈粥樣硬化斑塊組織病理學嚴重性之間的相關性，即Wnt5a是在斑塊更嚴重區域表達顯著高于輕微斑塊區域。研究證實在動脈斑塊接近肩膀區域，內膜Wnt5a表達增加[40]。Wnt5a在動脈硬化中究竟是抗冠脈粥樣硬化因子，還是促冠脈粥樣硬化因子，不同實驗得出不同結論。Sfrp5作為Wnt信號通路抑制因子，對其發揮負調控作用。但Sfrp5/Wnt5a信號通路對于冠脈粥樣硬化的作用機制仍不明確。進一步探討其作用機制，對代謝綜合征和冠脈粥樣硬化的診斷、預防、治療有較好的意義。

3 結論與展望

脂肪因子在心血管系統中起重要的作用，抗炎因子如脂聯素、趨化素、CTRP9、Sfrp5等，具有抗炎、抗內皮功能紊亂和保護心肌的作用；促炎因子如瘦素、抵抗素和內脂素等具有促進動脈粥樣硬化、炎癥和內皮功能紊亂作用，目前關于EAT的研究報道數目仍較少,所提供的證據遠不能闡明EAT與心臟的形態學和功能在解剖學和臨床上的聯系，且有些新的因子與冠脈粥樣硬化的關系尚無定論，相信隨著研究的深入將會有更多的脂肪因子會被發現，明確它們在心血管疾病中的具體作用機制，將為心血管疾病治療開辟一條新的方向。

[1] Fan A,Wu X,Wu H,et al. Atheroprotective effect of oleoylethanolamide(OEA) targeting oxidized LDL[J]. Plos One,2014,9(1):e85337.

[2] Toczylowski K,Gruca M,Baranowski M,et al. Epicardial adipose tissue and its role in cardiac physiology and disease[J]. Postepy Hig Med Dosw (Online),2013,67(7):584-93.

[3] Zhou Y,Wei Y,Wang L,et al. Decreased adiponectin and increased inflammation expression in epicardial adipose tissue in coronary artery disease[J]. Cardiovasc Diabetol,2011,10(1):2.

[4] Spiroglou SG,Kostopoulos CG,Varakis JN,et al. Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis[J]. J Atheroscler Throm,2010,17(2):115-30.

[5] Silaghi A,Achard V,Paulmyer-LacroixO,et al. Expression of adrenomedullin in human epicardial adipose tissue: role of coronary status [J]. Am J Physiol EndocrinolMetab,2007,293(5):1443-50.

[6] Nils H,Ingrid W,Philipp E,et al. The adipocyte as an endocrine cell[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2008,37(3):753-6.

[7] Algado-Somoza A,Rubio E,Couso E,et al. Coronary artery disease is associated with higher epicardial retinol-binding protein 4 (RBP4) and lower glucose transporter (GLUT) levels in epicardial and subcutaneous adipose tissue[J]. Clin Endocrinol (Oxf),2012,76(1):51-8.

[8] Dutour A,Achard V,Sell H,et al. Secretory type II phospholipase A2 is produced and secreted by epicardial adipose tissue and overexpressed in patients with coronary artery disease[J]. J Clin Endocrinol Metab,2010,95(2):963-7.

[9] Puri R,Worthley MI,Nicholls SJ,et al. Intravascular imaging of vulnerable coronary plaque:current and future concepts[J]. Nat Rev Cardiol,2011,8(3):131-9.

[10] Hoffmann A,Ebert T,Klting N,et al. Leptin dose-dependently decreases atherosclerosis by attenuation of hypercholesterolemia and induction of adiponectin[J]. Biochim Biophys Acta,2016,1862(1):113-20.

[11] Gormez S,Demirkan A,Atalar F,et al. Adipose tissue gene expression of adiponectin, tumor necrosis factor-α and leptin in metabolic syndrome patients with coronary artery disease[J]. Intern Med,2011,50(8):805-10.

[12] Yoo HJ,Choi HY,Yang SJ,et al. Circulating chemerin level is independently correlated with arterial stiffness[J]. J Atheroscler Thromb,2012,19(2):59-66.

[13] 趙青,張抒揚. 冠心病相關的趨化素研究進展[J]. 中國循環雜志,2013,28:70-2.

[14] Gao X,Mi S,Zhang F,et al. Association of chemerin mRNA expression in human epicardial adipose tissue with coronary atherosclerosis[J].Cardiovasc Diabetol,2011,10:87.

[15] 衛瑞芳,于永,褚燕,等. 血漿Chemerin水平與冠心病患者冠脈病變穩定性及病變程度關系[J]. 熱帶醫學雜志,2016,16(9):1153-4.

[16] Kleinbongard P,Schulz R,Heusch G. TNF a in myocardial ischemia/reperfusion,remodeling and heart failure[J]. Heart Fail Rev,2011,16(1):49-69.

[17] Raggi P,Alakija P. Epicardial adipose tissue: a long-overlooked marker of risk of cardiovascular disease[J]. Atherosclerosis,2013,229(1):32-3.

[18] 陳新忠,周元,楊文忠,等. 冠狀動脈外膜及外周脂肪對冠狀動脈粥樣硬化的影響[J]. 臨床心血管病雜志,2009,25(2):106-8.

[19] Parleesd,Ernstmc,Muruganandns,et al. Serum chemerin levels vary with time of day and are modified byobesity and tumor necrosis factor-{alpha}[J]. Endocrinology,2010,151(6):2590-602.

[20] Muse ED,Feldman DI,Blaha MJ,et al. The association of resistin with cardiovascular disease in the multi-ethnic study of atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2015,239(1):101-8.

[21] Sinan UY,Canbolat IP,Baydar O,et al. Relationship between increased serum resistin level and severity of coronary artery disease[J]. Angiol ogy,2014,65(3):239-42.

[22] Langheim S,Dreas L,Veschini L,et al. Increased expression and secretion of resistin in epicardial adipose tissue of patients with acute coronary syndrome[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010,298(3):H746-53.

[23] Rachwalik M,Zysko D,Diakowska D,et al. Increased content of resistin in epicardial adipose tissue of patients with advanced coronary atherosclerosis and history of myocardial infarction[J]. Thorac Cardiovasc Surg,2014,62(7):554-60.

[24]Hosseinzadeh-Attar MJ,Golpaie A,Foroughi M,et al. The relationshipbetween visfatin and serum concentrations of C-reactive protein,interleukin 6 in patients with metabolic syndrome[J]. J Endocrinol Invest,2016,39(8):917-22.

[25] Kadoglou NP,Gkontopoulos A,Kapelouzou A,et al. Serum levels of vaspin and visfatin in patients with coronary artery disease-Kozani study[J]. Clin Chim Acta,2011,412(1):48-52.

[26] Spiroglou SQ,Kostopoulos CQ,Varakis JN,et al. Adipokines in periaorticand epicardial adipose tissue: differential expression and relation to atherosclerosis[J]. J Atheroscler Thromb,2010,17(2):115-30.

[27] Spiroglou S,Kostopoulos C,Varakis J,et al. Adipokines in periaorticand epicardial adipose tissue:differential expression and torelation toatherosclerosis[J]. J Atheroscler Thromb,2010,17(2):115-30.

[28] Zhong X,Li X,Liu F,et al. Omentin inhibits TNF-α-induced expression of adhesion molecules in endothelial cells via ERK / NF-κBpathway[J]. Biochem Biophys Res Commun,2012,425(2):401-6.

[29] Wang XH,Dou LZ,Gu C,et al. Plasma levels of omentinland visfatin in senile patients with coronary heart disease and heart failureAsian Pac[J]. J Trop Med,2014,7(1):55-62.

[30] Shibata R,Ouchi N,Kikuchi R,et al. Circulating omentin is associated with coronary artery disease in men[J]. Atherosclerosis,2011,219(2):811-4.

[31] Onur I,Oz I,Yildiz S,et al. Serum omentin 1 level is associated with coronary artery diseayin postmenopausal women[J]. Angiology,2014,65(10):896-900.

[32] Giannessi D,Caselli C,DelRy S,et al. Adiponectin isassociated with abnormal lipid profile and coronary microvascular dysfunction in patients with dilated cardiomyopathy without overt heart failure[J].Metabolism,2011,60(2):227-33.

[33] Guauque-Olarte,Gaudreault N,Piche ME,et al. The tramscriptome of human epicardial，mediaetinal and subcutaneous adipose tissue in men with coronar yartery disease[J]. PLoS One,2011,6(5):e19908.