藥物治療膝骨關節炎的研究進展

張宏 王旭昀 鄭偉康

[摘要] 膝骨關節炎是中老人常見的慢性膝關節退化性疾病，晚期關節可出現屈伸受限、蹲起困難，嚴重時不能行走。膝骨關節炎臨床治療中藥物治療占有重要的地位，但合理用藥并沒有受到重視。藥物治療包括口服藥物和外用藥物。大多數患者長期服用消炎止痛藥物，并對其治療的適應癥及副作用認知不足；部分患者對外用藥物的應用了解不夠。本文主要對治療膝骨關節炎的內服藥物，如鎮痛藥、軟骨保護藥物；關節腔注射藥物，如透明質酸、玻璃酸鈉、醫用幾丁糖、激素類藥物、自體富血小板血漿、臭氧等，以及外用藥物進行歸納分析，以便更好的指導臨床用藥，提高膝骨關節炎的治療效果。

[關鍵詞] 膝骨關節炎；口服藥物；外用藥物；藥物治療

[中圖分類號] R246.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（c）-0038-04

[Abstract] Knee osteoarthritis is a common chronic degenerative disease of knee joint. In the advanced stage， the joint may appear to bend and stretch limitation， crouch difficult， and some people even can′t walk when it′s serious. Drug treatment plays an important role in the clinical treatment of knee osteoarthritis， but rational drug use has not received much attention. Drug treatment include oral and topical drugs. Most patients take anti-inflammatory and analgesic drugs for a long time， and they are not aware of the indications and side effects of their treatment； some patients do not know enough about the application of external drugs. Oral drugs include analgesics， cartilage protection drugs； intra-articular injection of drugs include hyaluronic acid， sodium vitreate， medical chitin， hormone drugs， autorich platelet plasma， ozone， etc. In addition， there are also topical drugs. This article mainly summarizes the drugs for the treatment of knee osteoarthritis， in order to guide the clinical medication better and improve the therapeutic effect of knee osteoarthritis.

[Key words] Knee osteoarthritis； Oral drug； Topical drugs； Drug treatment

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老人常見的膝關節慢性退化性疾病。隨著年齡的增長，KOA的發病率和嚴重程度也隨之增加。晚期KOA可出現關節屈伸受限、蹲起困難，嚴重時則不能行走。藥物治療在KOA臨床治療中占有重要的地位。大多數患者長期服用藥物治療KOA，但其對藥物的適應證及副作用并不了解。因此，指導KOA患者合理用藥是臨床治療亟需解決解的問題之一。目前，國內外針對KOA的藥物治療主要集中在緩解疼痛、促進關節功能恢復和避免關節畸形這幾方面。本文綜述藥物治療在KOA治療中的臨床應用情況，以期拋磚引玉，為提高KOA臨床治療效果提供參考。

1 口服藥物在治療KOA中的應用

臨床治療KOA中的口服藥物大致可分為兩類：鎮痛藥和軟骨保護藥。鎮痛藥能夠快速緩解關節疼痛癥狀，臨床應用更為廣泛，患者多常年服用；軟骨保護藥的臨床應用亦呈上升趨勢。

1.1 鎮痛藥

1.1.1 解熱鎮痛藥 解熱鎮痛代表藥是對乙酰氨基酚和阿司匹林。對乙酰氨基酚是治療膝骨關節疼痛的常用鎮痛藥，作用機制是抑制前列腺素的合成。其優點是止痛效果佳，相對不良反較少，且費用低廉，是解熱鎮痛的非處方藥。不良反應是偶有皮疹或蕁麻疹，少數患者會出現白細胞及血小板減少。長期大量服用會導致肝腎損傷，故用于止痛一般不宜超過5 d。阿司匹林是治療早期KOA的傳統藥物，可以緩解疼痛癥狀，但容易發生胃腸道、腎臟及中樞神經系統的不良反應。由此可知，這類藥物只能用于臨時緩解癥狀，不能延緩KOA病情的進展，也不能用于長期治療。

1.1.2 非甾體抗炎藥（NSAIDS） NSAIDS具有抗炎、去痛的作用，是緩解KOA疼痛的常用藥物。常用的NSAIDS有洛索洛芬鈉片、雙氯芬酸鈉、美洛昔康、塞來昔布、萘丁美酮等。這類藥物通過抑制環氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性來抑制前列腺素、前列環素和血栓素A2的生成，從而發揮止痛、抗炎的作用。此類藥物對軟骨基質蛋白聚糖的合成無明顯不良作用，一定程度上還具有促進作用。張建環等[1]運用NSAIDS對200例KOA患者進行治療，總有效率為94.5%，而傳統NSAIDS的使用頻率為38.5%，不良反應發生率為13.5%；選擇性環氧化酶-2（COX-2）抑制劑的使用頻率為61.5%，不良反應發生率為6.5%，提示NSAIDS具有明顯優勢。傳統的NSAIDS對COX的兩種同工酶COX-1和COX-2的抑制缺乏選擇特異性，對胃腸道刺激的副作用比較明顯，嚴重時會導致潰瘍、穿孔等，如同時使用皮質激素，其副作用會加重。新一代的NSAIDS如塞來昔布可選擇性的抑制COX-2，其胃腸道的不良反應明顯減少[2]，但確有心血管系統不良反應的報道[3]。有研究顯示[4]，塞來昔布治療骨關節炎的安全性及有效性較雙氯芬酸鈉更好，胃腸道副作用少[5]。臨床上，可根據患者的胃腸情況，適當加用胃腸黏膜保護劑、質子泵抑制劑等保護胃腸，或選用對胃腸刺激小的選擇性COX-2抑制劑。上述藥物會導致肝腎損害，建議長期服用NSAIDS的患者定期復查肝腎功能。另外，NSAIDS有一些不良反應，如皮疹、蕁麻疹、頭痛、頭暈、嗜睡等，少數患者還可以出現高血壓、水腫等癥狀。如出現上述臨床癥狀，需及時停藥或換藥，并對癥治療。

1.1.3 阿片類藥物 KOA患者的疼痛隨著病變程度的發展而增加。中至重度疼痛的患者服用普通的鎮痛藥及NSAIDS效果不佳，可以考慮使用阿片類藥物。這類藥物止痛力度更強，但有一定的耐藥性和依賴性，應避免長期服用。臨床常用的阿片類藥物有可待因和曲馬多。其中，鹽酸曲馬多緩釋片屬于中樞鎮痛藥，其主要不良反應是頭暈、惡心、出汗，嚴重時可出現嘔吐，極少數患者有心血管系統及精神類疾病的發生。

1.2 軟骨保護藥

軟骨保護藥在一定程度上能對受損的膝骨關節軟骨進行補充和修復，促進關節功能的恢復。這類藥物既有一定的抗炎止痛效果，又能延緩KOA的發展。常用的軟骨保護藥有氨基葡萄糖、硫酸軟骨素和雙醋瑞因。氨基葡萄糖有利于修復軟骨，可以保持關節潤滑液的黏度，抑制關節滑膜的炎癥及水腫發生，減少軟骨的破壞，長期服用可以阻止病情發展。劉峰[6]通過臨床試驗發現硫酸氨基葡萄糖膠囊治療KOA效果明顯，特別是對早期的KOA患者效果更好，臨床上值得推廣和應用。郭麗[7]通過臨床試驗探討硫酸氨基葡萄糖治療KOA的效果，結果顯示，硫酸氨基葡萄糖治療組效果優于塞來昔布膠囊對照組，有效率達92.5%，且不良反應低；硫酸氨基葡萄糖是更加安全有效的KOA治療藥物。硫酸氨基葡萄糖聯合外用NSAIDs治療輕中度KOA效果良好[8]。還有研究表明，KOA患者的膝關節滑膜細胞的增高及關節液中的基質金屬蛋白酶（MMP-1）含量增加，可能是軟骨降解的發病機制之一。雙醋瑞因能通過抑制金屬蛋白酶的活性及穩定溶酶體膜來發揮對軟骨的保護作用，從而改善KOA患者的病情[9]。其可導致部分患者短暫的腹瀉，建議患者飯后服用。

2 關節腔注射藥物在KOA中的應用

針對KOA的膝關節注射藥物越來越受到臨床治療的重視。常用的關節注射藥物有透明質酸鈉、玻璃酸鈉、醫用幾丁糖和糖皮質激素。此外，還有患者使用自體富血小板血漿及臭氧關節腔注射。

2.1 透明質酸

透明質酸是關節溶液和軟骨基質內的重要成分。透明質酸制劑則是一種安全、無毒的藥物，臨床上很少有不良反應。輕型、早期的KOA患者可以采用關節腔內注射透明質酸鈉進行治療。透明質酸可以填充KOA患者關節，一定程度上恢復關節滑液的彈性和黏性，從而改善關節的受力和磨損，促進關節軟骨的修復，緩解關節的疼痛；同時，還可以消除關節滑膜炎癥。相關研究表明[10]，外源性透明質酸可促進內源性透明質酸的合成，從而起到保護滑膜軟骨的作用。此外，透明質酸還可以通過抑制軟骨降解酶的合成來抑制軟骨細胞的凋亡。采用常規治療效果不佳患者，或者止痛藥物及激素類藥物治療不耐受的患者，可以選擇使用關節注射透明質酸鈉。近年來，透明質酸鈉的臨床使用比較廣泛。醫用透明質酸鈉一般1次/周，5次為1個療程，每年1～3個療程。然而，一些研究認為[11]，使用透明質酸鈉并不能控制KOA疾病的發展，個別患者可能出現皮疹。最近，美國骨科醫師協會公布的第2版KOA循證醫學指南[12]明確不推薦使用透明質酸關節腔內注射治療KOA。因此，該藥的臨床應用尚存爭議。

2.2 玻璃酸鈉

玻璃酸鈉也是一種關節潤滑劑，可以覆蓋和保護關節、改善關節的摩擦，抑制軟骨變性和改善軟骨代謝。玻璃酸鈉關節腔注射治療可在治療后8周內顯著改善KOA患者的疼痛癥狀，并可在一定程度上降低患者體內白介素-17（IL-17）水平，但治療后12周臨床療效基本消失，體內IL-17水平也恢復至治療前水平[13]。臨床研究[14-15]對中度KOA患者采取玻璃酸鈉注射液進行治療，結果顯示，采用玻璃酸鈉注射液的治療可以獲得較好的遠期效果，能有效提高KOA患者的生活質量。玻璃酸鈉注射液的短期療效尚不理想，對采用玻璃酸鈉注射液治療KOA患者與生理鹽水作為安慰劑預后進行比較的Meta分析[16]，結果發現玻璃酸鈉注射液對于KOA的臨床治愈率和長期效果優于生理鹽水安慰劑，但是短期效果兩者差異不大。玻璃酸鈉注射液安全性較好，偶有皮疹或者過敏癥發生。臨床一般1次/周，5次為1個療程，每年1～3個療程。

2.3 醫用幾丁糖

臨床上常用的關節注射藥物還有醫用幾丁糖。醫用幾丁糖是一種具有良好的生物相容性和生物活性的大分子多糖物質，主要從蝦、蟹類殼中提取得到。其可促進上皮、內皮細胞的生長，同時抑制成纖維細胞的生長，幫助修復軟骨組織，可以減少局部出血，阻滯關節粘連，改善軟骨代謝。醫用幾丁糖的安全性高，容易吸收和利用，對關節具有很好的保護作用，也有一定的抑菌作用，出現過敏不良反應的患者少。李尚娥等[17]對102例KOA患者采用臨床隨機對照試驗，結果表明使用醫用幾丁糖組的總有效率達到了94.12%，明顯高于使用臭氧沖洗關節的對照組，提示醫用幾丁糖可有效治療KOA，緩解患者的關節疼痛，促進關節功能的恢復。醫用幾丁糖一般半個月1次，3次為1個療程，每年1～3個療程。

2.4 激素類藥物

激素具有抑制炎性反應、減輕疼痛等作用。糖皮質激素關節腔注射治療KOA的方式也是臨床常用方式之一，一般聯合上述藥物使用。常用藥物主要是長效、吸收緩慢的糖皮質激素，如強的松、復方倍他米松等。多次使用激素關節腔內注射，會加劇關節退變，抑制軟骨基質的合成，嚴重時導致皮質類固醇關節病。因此，該類藥物一般只用于局部紅腫、疼痛明顯的患者來緩解局部的炎癥和疼痛[18]。楊順剛等[19]采用糖皮質激素與透明質酸聯合治療KOA，發現其可快速緩解關節疼痛、改善關節功能。單龍飛等[20]在使用玻璃酸鈉的基礎上聯合使用激素-復方倍他米松進行關節注射治療，發現可以達到更好的協同效果，提高臨床療效。

2.5 自體富血小板血漿

自體富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）是利用自身血液經高度離心制作的富含血小板的濃縮血漿。PRP富含各種生長因子，可以調節炎癥水平及促進組織細胞的修復。相關研究表明[21]，PRP在激活后可以釋放上皮細胞生長因子、表皮生長因子、血管內皮生長因子、轉化生長因子β1等多種生長因子。軟骨修復需要生長因子的幫助，故PRP可以一定程度上治療KOA，幫助軟骨修復。近年來，國內開始應用PRP進行關節腔內注射治療KOA。鄒國友等[11]采用隨機對照臨床試驗，對186例KOA患者進行研究，發現使用關節腔內注射PRP較透明質酸鈉治療效果更好，可以更持久的緩解癥狀，改善KOA患者的病痛。比較PRP及SH治療KOA的效果，發現PRP與SH治療KOA均有較好的效果，但PRP療效更加顯著[22]。王一帆等[23]研究PRP治療KOA的臨床效果，結果顯示，關節腔內注射PRP治療KOA的效果比口服藥物及關節腔內注射玻璃酸鈉更好，不良反應也相對較少。葉阮炷等[24]比較關節腔內注射PRP與臭氧治療KOA的臨床效果，發現前者能更有效地改善癥狀，且效果顯著。PRP安全性高，偶有部分患者出現局部紅腫、疼痛及皮溫升高的不良反應。目前，關節腔內注射PRP治療KOA雖沒有大范圍推廣，但其具有良好的應用前景。

2.6 臭氧

臭氧又稱為超氧。近年來，采用關節腔注射臭氧治療KOA的報道越來越多。臭氧的獲取主要來自臭氧治療儀。相關研究顯示[25]，臭氧可以通過下調關節腔內的炎性因子表達而減輕關節的損傷。另外，臭氧可以通過抑制氧自由基的作用來改善關節腔的缺氧狀態，促進炎癥吸收和軟骨修復[26]。姚東文[27]的一項臨床研究顯示，臭氧關節腔注射治療KOA在緩解疼痛、改善膝關節活動度方面效果顯著，尤對早、中期KOA療效更佳。鄢衛平等[28-29]研究臭氧關節腔內注射治療KOA的效果，結果顯示使用臭氧組有效率可以達94.3%，明顯高于口服NSAIDs藥物組。

3 外用藥物在治療KOA中的應用

治療KOA的外用藥物臨床使用也較廣泛。局部的外用藥物劑型主要有NSAIDS的乳膠劑、擦劑、膏劑、貼劑等。與口服藥物比較，外用藥相對副作用小。常用藥物有雙氯芬酸二乙胺乳膠劑和辣椒堿乳膏。邢潤麟等[30]研究外用藥物的臨床進展，認為外治法藥物可以有效控制KOA輕到中度的疼痛，外用藥首推雙氯芬酸二乙胺乳膠劑，其起效快、安全性較高。其他草本類的藥物如辣椒素臨床效果良好，可替換使用。外用藥可以有效地緩解關節的疼痛，對于輕癥的患者，在使用口服止痛藥物前，建議先使用局部的外用藥物進行治療。

4 KOA治療藥物應用原則

在KOA治療藥物選擇上，要遵循以下幾個原則：①輕到中度疼痛，首選外用藥物，其副作用小，使用方便。②口服藥物選擇：維生素和氨基葡萄糖可以從病理上改善關節軟骨的磨損，且副作用小，可以長期服用；根據患者病情酌情使用NSAIDS，胃腸不好的患者建議使用COX-2選擇性抑制劑，并注意長期服用的肝腎副作用及心血管風險。關節疼痛嚴重的患者，一般止痛藥物無效，可以考慮使用阿片類藥物。③關節腔注射治療作為一種臨床治療方式，對于中度和重度骨關節炎患者，一定程度上可以緩解癥狀、改善病情，建議按照規定的時間和療程使用，但不建議多次反復使用。

雖然上述多種藥物均可治療KOA，但是目前尚無藥物可逆轉病情、治愈KOA。藥物治療只能在一段時間內對患者的關節炎癥改善。中晚期骨關節炎的藥物治療效果不佳，嚴重影響活動能力，條件適合的情況下可以考慮手術治療。中醫中藥副作用小，療效顯著，也值得推廣使用[31]。

[參考文獻]

[1] 張建環，朱群娣，鐘建明.我院非甾體抗炎藥在治療膝骨關節炎中的臨床應用分析[J].廣東藥學院學報，2014，30（4）：486-488.

[2] 包德明.膝關節骨關節炎的治療進展[J].中醫正骨，2014， 26（12）：52-55.

[3] 張志毅，段新旺，古潔若，等.歐洲骨質疏松和骨關節炎臨床及經濟學協會（ESCEO）和中國骨關節炎領域專家聯合發表聲明：ESCEO膝骨關節炎治療規則應同樣適用于中國患者[J].中國實用內科雜志，2016，36（9）：762-772.

[4] 楊玉鵬，田燁.塞來昔布治療骨關節炎患者的有效性和安全性[J].中國老年學雜志，2014，34（1）：5-7.

[5] 孟敏，劉麗春，葛斌，等.塞來昔布治療類風濕性關節炎或骨關節炎療效和安全性的Meta分析[J].中國循證醫學雜志，2011，11（5）：560-564.

[6] 劉峰.硫酸氨基葡萄糖膠囊治療膝骨關節炎的療效觀察[J].中國醫藥指南，2017，12（31）：100-101.

[7] 郭麗.硫酸氨基葡萄糖治療膝骨關節炎的臨床療效分析[J].世界最新醫學信息文摘，2016，16（A3）：128.

[8] 盧宏偉，羅飛，侯天勇，等.硫酸氨基葡萄糖聯合非甾體抗炎藥在輕中度膝骨關節炎中的作用[J].中國醫藥導報，2016，13（17）：137-139，148.

[9] 張英，關繼奎.白細胞介素-1、基質金屬蛋白酶-1在膝關節骨性關節炎發病中的作用探討[J].福建醫藥雜志，2005，27（6）：128-131.

[10] Rimshaw J，Trocha-Grimshaw J，Fisher W，et al. Quantitative analysis of hyaluronan in human synovial fluid using capillary electrophoresis [J]. Electrophoresis，1996， 17（2）：396-400.

[11] 鄒國友，鄭閩前，賈偉濤，等.富血小板血漿與透明質酸鈉關節腔內注射治療膝骨關節炎的療效比較[J].中華損傷與修復雜志：電子版，2014，9（6）：630-633.

[12] 應振華.膝骨關節炎治療的新觀點（新趨勢）[A].浙江省醫學會風濕病學分會.二零一四年浙江省風濕病學學術年會論文匯編[C].浙江省醫學會風濕病學分會，2014：2.

[13] 白玉明，張海森，劉暢，等.玻璃酸鈉關節腔注射對膝骨關節炎患者關節液及血漿中白介素-17的影響[J].中國醫藥導報，2017，14（19）：118-121.

[14] 劉榆.玻璃酸鈉治療中度膝關節骨性關節炎的遠期療效評價[J].藥品評價，2017，14（4）：55-58.

[15] 馮文濤.玻璃酸鈉關節腔內注入治療膝骨關節炎的短期效果[J].中外醫學研究，2017，15（8）：134-136.

[16] 劉愛峰，裴開源，王平，等.玻璃酸鈉注射液與生理鹽水對照對于膝骨性關節炎臨床療效的Meta分析[J].中國矯形外科雜志，2016，24（17）：1581-1586.

[17] 李尚娥，范海濤，張斌.膝關節腔內注射醫用幾丁糖治療膝關節骨性關節炎的效果觀察[J].中國醫學前沿雜志：電子版，2016，8（11）：84-87.

[18] 鄧波.關節內注射PRP與HA治療膝關節軟骨退行性變療效的Meta分析[D].大連：大連醫科大學，2017：106-108.

[19] 楊順剛，江川，顧鑫鋒，等.糖皮質激素與透明質酸鈉序貫性治療膝關節骨性關節炎的療效比較[J].中國骨與關節損傷雜志，2015，30（10）：1052-1054.

[20] 單龍飛，李會杰，馬云輝.復方倍他米松聯合玻璃酸鈉治療膝骨關節炎臨床觀察[J].中國農村衛生，2014（11）：12.

[21] Duymus TM，Mutlu S，Dernek B，et al. Choice of intra-articular injection in treatment of knee osteoarthritis：platelet-rich plasma，hyaluronic acid or ozone options [J]. Knee Surg Sport Tr A，2016，25（2）：1-8.

[22] 崔桂華.富血小板血漿與透明質酸鈉治療膝骨關節炎的效果比較[J].中國當代醫藥，2018，25（16）：102-104， 117.

[23] 王一帆，李小峰，羅道明，等.關節腔內注射自體富血小板血漿治療膝關節骨性關節炎的臨床療效[J].廣西醫學，2017，39（9）：1304-1308.

[24] 葉阮炷，韓清民.臭氧和PRP治療膝骨性關節炎的臨床效果觀察[J].河北醫學，2017，23（5）：832-835.

[25] 李艷紅，朱長德，李艷秋.臭氧關節腔內注射治療膝骨性關節炎及對血清IL-12的影響[J].中國疼痛醫學雜志，2014，20（7）：512-514.

[26] Bocci V，Valacchi G. Free radicals and antioxidants：how to reestablish redox homeostasis in chronic diseases [J]. Curr Med Chem，2013，20（27）：3397-3415.

[27] 姚東文，陳琳，馬賽.臭氧關節腔注射治療早、中、晚期膝骨關節炎的研究[J].中國疼痛醫學雜志，2016，22（6）：474-476.

[28] 鄢衛平，柳直.臭氧治療膝骨關節炎臨床觀察[J].衛生職業教育，2012，30（5）：151-152.

[29] 顏立軍.探討關節鏡清理術聯合低濃度臭氧腔內注射治療膝骨關節炎的臨床療效[J].中國醫學創新，2016， 13（24）：30-34.

[30] 邢潤麟，茆軍，王培民，等.國外局部外用藥控制膝骨關節炎疼痛的臨床研究進展[J].中國疼痛醫學雜志，2016， 22（2）：133-136.

[31] 劉月，許建允，林敏.艾灸治療膝骨關節炎的系統性評價及Meta分析[J].臨床和實驗醫學雜志，2017，16（8）：783-787.

（收稿日期：2018-06-08 本文編輯：任 念）