高尿酸影響糖尿病腎病腎功能機制的探討

吳俊 苗艷 閻磊 董陽 朱清 邵風民

【摘 要】目的：評估血尿酸對糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy， DN）腎功能的影響及探討其可能機制。方法：選取非終末期糖尿病腎病伴高尿酸血癥患者共112例隨機分為治療組和非對照組，治療組給予非布司他40 mg/d，對照組不使用降尿酸藥物。收集患者基線及治療后1～6個月時的血尿酸、血肌酐、尿微量蛋白肌酐比、腎小球濾過率、超敏C反應蛋白、血清一氧化氮等指標。結果：治療6 個月后，治療組SUA、ACR、hs-CRP下降，NO、eGFR升高，差異具有統計學意義（P<0.05）； Pearson相關分析及多元線性回歸結果顯示，BMI、hs-CRP與SUA呈正相關（P<0.05），eGFR、NO與 SUA的呈負相關 （P<0.05）。以基線腎功能損害程度作為因變量的Logistic回歸分析顯示糖尿病病程、TG、SUA、hs-CRP、NO是腎功能損害的獨立危險因素。結論：血尿酸是糖尿病腎病腎功能惡化的的致病因子。循環一氧化氮減少及體內炎癥反應可能是血尿酸參與糖尿病腎病發生、發展的主要機制之一。

【關鍵詞】糖尿病腎??；高尿酸血癥；腎小球濾過率；一氧化氮

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2018）20-00-01

高尿酸血癥是加重各種原發或繼發性腎臟疾病的重要危險因素[1]。大量臨床觀察顯示，許多糖尿病腎病患者同時伴有高尿酸血癥[2]。有研究證實[3-5]，高尿酸血癥不僅是糖尿病腎病的標志物，更是糖尿病腎病腎功能惡化的的致病因子。本研究旨在探討血尿酸對糖尿病腎病腎功能的影響并對其可能機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2018年2月在河南省人民醫院住院及門診的糖尿病腎病伴高尿酸血癥的未透析患者，入組者均符合入選標準，采用隨機數字表分組法將患者分為對照組和治療組。最終完成試驗的共112例。2組 性 別、年 齡、病 程 差 異 均 無 統 計 學 意 義 （P >0.05）。

1.2 入選標準與排除標準

1.2.1 入選標準：①年齡在18-70歲；②糖尿病診斷符合WHO糖尿病診斷標準，除外其他急慢性腎損害的各種疾病。②尿微量白蛋白與肌酐的比值（ACR）﹥30ug/mg和腎小球濾過率（eGFR）≥30ml/（min·1.73m2）；③SUA 高于正常（女性>3 6 0μmol/L，男性>420 μmol/L）；④所有患者均服用ACEI/ARB類藥物2周以上。

1.2.2 排除標準：①近2周內有痛風發作或使用過降尿酸藥物或影響尿酸代謝或排泄的藥物者；②孕婦、準備妊娠或哺乳期婦女；③血白細胞≤4×109/L或伴有其他血液系統疾??；④肝功能異常：丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）>正常值2倍或伴有其他肝臟疾病者；⑤入選3個月內發生嚴重心力衰竭、急性心腦血管意外、急慢性感染、酮癥酸中毒、非糖尿病性腎損害、甲狀腺疾病等或服用中草藥者；⑥血壓≥150/100 mmHg，控制不佳者；○7血糖控制不佳者：糖化血紅蛋白﹥7%；○8已經接受腎臟替代治療者。

1.3 實驗方法 二組均接受常規治療，包括低嘌呤糖尿病飲食控制、控制血壓、調節血脂、應用胰島素皮下注射和/或口服降糖藥物控制血糖 （glucose，GLU），使糖化血紅蛋白控制≤7%等對癥治療。如在實驗過程中出現痛風發作，則給予碳酸氫鈉片、非甾體抗炎藥或少劑量激素對癥處理，不能服用其他降尿酸藥物。給藥方法：對照組不服用降尿酸藥物；治療組為非布司他40mg，1 次/d；試驗觀察期為 6 個月，所有患者（不論男女）血尿酸≤3 6 0μmol/為尿酸達標。主要終點：計算各組患者基線及治療1～6個月時每個月的血尿酸達標率；次要終點：計算患者基線及治療3個月及6個月的eGFR、ACR、SCr、NO，比較兩組間的差異。試驗期間如出現皮疹、肝酶升高、血細胞減少等不良反應發生，則給予停藥。

1.4 觀察指標：于基線、治療1～6個月時收集患者一般資料如血壓、體重、身高，并計算體質量指數（Body Mass Index，BMI）。收集晨8時空腹肘靜脈血及晨尿，分別用于檢測尿微量白蛋白與肌酐的比值（ACR）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血尿酸（SUA）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血清尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）等。腎小球濾過率（eGFR）應用腎臟病飲食改良公式（modification of dietin renal diseaseMDRD）計算。采用Griess法測定血清一氧化氮（NO）。

1.5 統計學分析：用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。對計量資料進行正態性檢驗，采用均數±標準差（）進行統計描述。兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，指標間的相關性分析采用Pearson相關分析及多元線性回歸方法。采用二分類logistic回歸分析腎功能下降獨立危險因素。檢驗水準P<0.0 5為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線情況：完成整個試驗的患者共112例，治療組54例、對照組58例。兩組患者年齡、性別、糖尿病病程、BMI、收縮壓、糖化血紅蛋白、血尿酸、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血肌酐、腎小球濾過率及尿微量白蛋白肌酐比等差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1。

2.2 兩組患者觀察6個月指標變化：在6個月時，與對照組相比，治療組SUA、ACR、hs-CRP下降，NO、eGFR則升高，差異具有統計學意義（P<0.05）；與基線相比，治療組SUA、hs-CRP下降，eGFR及NO升高，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表 2。

2.3 Pearson相關分析結果顯示，二組患者的SUA與BMI、HbA1c、SCr、hs-CRP呈正相關關系（P<0.05）；與NO、eGFR呈負相關關系（P<0.05）；將SUA作為因變量，上述指標作為自變量行多元線性回歸分析，BMI、hs-CRP與SUA呈顯著正相關，eGFR、NO與 SUA的呈顯著負相關 （P<0.05），見表3。

2.4 Logistic回歸分析：將二組患者基線腎功能損害程度[按其eGFR值分為30ml/（min·1.73m2）≤eGFR<60ml/（min·1.73m2）、eGFR≥60ml/（min·1.73m2）二類 ]作為應變量，將年齡、性別、糖尿病病程、SBP、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、SUA、SCr、ACR、hs-CRP、NO等因素作為自變量放入二分類Logistic回歸方程，結果顯示糖尿病病程、TG、SUA、hs-CRP、NO是腎功能損害的獨立危險因素[OR及（95%CI）分別為2.497（1.685～3.702）、1.808（1.263，2.588）、1.986（1，469，2.675）、1.673 （1.167，2.397）、1.425（1.082，1.877）] （P<0.05） 。

3討論：近年來隨著經濟的發展，生活水平的提高和飲食結構的改變，糖尿病和高尿酸血癥病人的發病率都明顯升高。糖尿病與高尿酸血癥的關系逐漸引起臨床的關注，二者互為因果，相互加重。已有很多報道證實[6-9]，高尿酸血癥與糖尿病的多種并發癥如高血壓、冠心病、腦動脈硬化、急性腦血管意外有關。糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性并發癥之一，在糖尿病人群中的發病率為20%-40%[10]。已經成為糖尿病患者致殘及致死的主要原因，其病理生理機制復雜，與遺傳易感性、糖基化終末產物、炎癥、細胞因子以及免疫等多因素等有關。近年來也有許多大型觀察性隊列研究證實[3-5][11-12]血尿酸與糖尿病腎病的發生、發展也密切相關。但是高尿酸血癥究竟是糖尿病腎病的致病因子[13]還是糖尿病腎病的標志物[14]，降低血尿酸水平是否能成為延緩糖尿病腎病進展的新干預手段，目前還沒有定論。在本研究中，經應用非布司他降尿酸治療6個月后，治療組與對照組及基線水平比，SUA明顯下降，eGFR明顯升高，有顯著性差異；Pearson相關分析及多元線性回歸結果顯示，基線eGFR與SUA呈顯著負相關；Logistic回歸顯示SUA是腎功能損害的獨立危險因素。以上結果更支持高尿酸血癥是糖尿病腎病的致病因子，降低血尿酸水平能夠延緩糖尿病腎病進展的論斷。

按照已有的研究，血尿酸參與糖尿病腎病發生、發展的機制有：1. 持續的高尿酸血癥可以使尿酸鹽結晶沉積在腎間質，從而產生尿酸性腎病。2.血尿酸可以減少內皮細胞產生一氧化氮，并通過與其直接反應增加其消耗，從而導致血管內皮功能紊亂[15-16]。Choi[17]等發現生理濃度下的尿酸可以通過抑制胰島素誘導的磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-內皮型一氧化氮合酶信號轉導通路，產生內皮功能紊亂。在本研究中，血NO隨著SUA的下降顯著升高，多元線性回歸分析顯示血NO與SUA呈顯著負相關，Logistic回歸顯示NO是腎功能損害的獨立危險因素；進一步印證了SUA通過NO參與糖尿病腎病的發生、發展的可能性；3.尿酸還可以激活細胞因子產生炎性瀑布反應，進而致腎臟損傷[18-19]；本研究顯示，治療6個月后，治療組hs-CRP較對照組及基線均明顯下降，差異具有顯著性意義；多元線性回歸分析顯示hs-CRP與SUA呈顯著正相關；Logistic回歸顯示hs-CRP是腎功能損害的獨立危險因素。根據本研究結果顯示，尿酸可以引發炎性瀑布反應而致腎臟損傷；4. 血尿酸還可能通過其他已確定的傳統的危險因素影響糖尿病腎病的進展，如肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化、血脂紊亂、胰島素抵抗等；在本研究中，多元線性回歸分析顯示BMI與SUA呈顯著正相關，Logistic回歸顯示基線糖尿病病程、TG是腎功能損害的獨立危險因素；無法證實血尿酸通過已知危險因素對糖尿病腎病的影響。

綜上所述，血尿酸與糖尿病腎病的發生、進展有直接關系，是糖尿病腎病腎功能惡化的的致病因子。降尿酸治療在糖尿病腎病的治療中有重要意義。而循環一氧化氮減少及體內炎癥反應可能是血尿酸參與糖尿病腎病發生、發展的主要機制之一。

參考文獻

Kang DH，Chen W.Uric acid and chronic kidney disease：new understanding of an old problem.Semin Nephrol，2011，31： 447-452.

中華醫學會內分泌學分會.高尿酸血癥和痛風治療的中國專 家共識[J].中華內分泌代謝雜志，2013，29（11）：913-920.

Jalal DI，Rivard CJ，Johnson IU，et a1.Serum uric acid levels predict the development of albuminuria over 6 years in patients with type 1 diabetes：findings from the Coronary Artery Calcification in Type 1 Diabetes study[J].Nephrol Dial Transplant，2010，25（6）：1865-1869.

Ficociello LH，Rosolowsky ET，Niewczas MA，et a1.High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes：results of a 6-year follow-up[J].Diabetes Care，2010，33（6）：1337—1343.

Kim WJ，Kim SS，Bac MJ，et a1.High-normal serum uric acid predicts the development of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes mellitus and preserved kidney

Function[J].J Diabetes Complications，2014，28（2）：130-134.

Resl M，Clodi M，Neuhold S，et al.Serum uric acid is related to cardiovascular events and correlates with N-terminal proB-type natriuretic peptide and albuminuria in patients with diabetes mellitus[J].Diabet Med，2012，29（6）： 721-725.

Bjornstad P，Paul Wadwa R，Sirota JC，et al.Serum uric acid and hypertension in adults： a paradoxical relationship in type 1 diabetes[J].J Clin Hypertens （Greenwich），2014，16（4）：283-288.

Li LX，Dong XH，Li MF，et al.Serum uric acid levels are associated with hypertension and metabolic syndrome but not atherosclerosis in Chinese inpatients with type 2 diabetes[J].J Hypertens，2015，33（3）： 482-490.

鄔丹，劉宏，李申恒.尿酸與2型糖尿病代謝紊亂及危險因 素分析[J].南方醫科大學學報，2011，31（3）：544-547.

趙龍，關廣聚.糖尿病腎病發病機制研究進展[J].中華腎臟病志，2013，29（7）：554-558.

Chen Z，Ding Z，Fu C，et al.Correlation between serum uric Acid and renal function in patients with stable coronary artery disease and type 2 diabetes[J].J Clin Med Res，2014，6 （6）： 443-450.

Tanaka K，Haras S，Hattori M，et al.Role of elevated serum uric acid levels at the onset of overt nephropathy in the risk for renal function decline in patients with type 2 diabetes[J].J Diabetes Investig，2015，6（1）： 98-104.

Hovind P，Rossing P，Tarnow L，et al，serum uric Acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes：an inception cohort study[J].Diabetes，2009，58（7）：

1668-1671

Lytvyn Y，Perkins BA，Cherney DZ.Uric acid as a biomarker and a therapeutic target in diabetes[J].Can J Diabetes，2015，39（3）： 239-246.

Zharikov S，Krotova K，Hu H，et al.Uric acid decreases NO production and increases arginase activity in cultured pulmonary artery endothelial cells[J].Am J Physiol Cell Physiol，2008，295（5）： C1183～C1190.

Gersch C，Palii SP，Kim KM，et al.Inactivation of nitric oxide by uric acid[J].Nucleotides Nucleic Acids，2008，27（8）： 967～978.

Choi YJ，Yoon Y，Lee KY，et al，Uric acid induces endothelial dysfunction by vascular insulin resistance associated with theim pairment of nitric oxide synthesis[J].FASEB J，2014，28（7）：3197-3204.

Lobo J C，Stockler-Pinto MB，da Nobrega AC，et al.Is there association between uric acid and inflammation in hemodialysis patients[J].Ren Fail，2013，35（3）： 361～366.

Tsai JP，Tian J，Wang WY，et al.Glycated hemoglobin vs fasting plasma glucose as a predictor of left ventricular dysfunction after ST-elevation myocardial infarction[J].Can J Cardiol，2015，31（1）： 44-49.