麻醉藥對發育中大腦神經毒性的研究進展

肖華平　楊小敏

[摘要]麻醉藥物對發育中大腦的神經毒性備受關注，目前暫無有效證據說明動物實驗結果與臨床有相關性，但已有數據顯示暴露于某些麻醉藥后可引起短暫性的神經功能受損，從而影響大腦的發育。本文從麻醉藥神經毒性機制、動物實驗、臨床研究、目前研究爭論問題進行闡述，建議不要在大腦發育期接受手術，兒科麻醉中盡量避免使用多種麻醉藥。

[關鍵詞]麻醉藥；發育中大腦；神經毒性

[中圖分類號] R971+.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）12（b）-0023-04

[Abstract]Anesthetic-induced neurotoxicity in developing brains has attracted extensive attention.There is no evidence that the results of animal experiments are relevant to the clinic，but researches data have shown that transient impairment of nerve function can be caused by exposure to certain anesthetics，which can affect the development of the brain.In this paper，the neurotoxicity mechanism，animal experiment，clinical research and current debate on anesthetics are discussed.It is advised not to undergo surgery during brain development.Multiple anesthetics should be avoided in pediatric anesthesia.

[Key words]Anesthetic；Developing brain；Neurotoxicity

既往認為全身麻醉藥物對中樞神經系統的作用是可逆的，麻醉藥物代謝完之后中樞神經系統即可恢復到初始狀態且無毒副作用，然而這種觀點越來越受到質疑。大量文獻指出多種全身麻醉藥物對大腦，尤其對發育中大腦具有神經毒性，引起神經細胞凋亡、干擾神經突觸生長，從而影響成年后學習認知功能[1]，這些研究已獲得業內極大關注。然而，目前麻醉藥物對嬰兒神經系統發育及行為認知的影響尚不清楚，仍無有效的證據說明動物實驗結果與臨床有相關性[2]。本文從麻醉藥神經毒性機制、相關的動物實驗及臨床研究以及目前研究爭論問題進行闡述。

1麻醉藥物對發育中大腦神經毒性的可能機制

麻醉藥物對神經系統的影響與大腦發育階段有關，在神經系統快速發育期最容易受到損害。神經系統發育高峰期因物種而異，人類的大腦快速發育期為從懷孕第3個月到產后第3年，而小型嚙齒動物的發育高峰期為出生后1～2周，發育高峰點為出生后第7天（即新生大鼠的“P7”）[3]。在這個階段使用靜脈全身麻醉藥物或者吸入麻醉藥會干擾大腦發育的一個或者幾個過程，影響細胞的存活和成年后的學習能力。

目前臨床中常用的全身麻醉藥物盡管化學結構不盡相同，但其作用機制基本接近，都是作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體）和γ-氨基丁酸受體（GABA受體）從而改變突觸信號傳導來發揮作用，而這些受體與大腦發育密切相關。NMDA受體廣泛分布于中樞神經系統，參與大腦的記憶學習功能、神經系統發育以及急性中樞神經系統病變的病理過程。麻醉藥抑制NMDA受體后，可使NMDA受體的NRI亞基表達上調，從而使NMDA受體活性增加，細胞內氨基酸的毒性作用增強，細胞內鈣離子在生理濃度下即可產生神經毒性作用[4]。在成熟大腦，神經遞質γ-氨基丁酸作用于GABAA受體，引起Cl離子內流，產生膜超極化，抑制神經元興奮，相反，在未成熟大腦，γ-氨基丁酸作用于GABAA受體，引起Cl離子外流，產生膜去極化，開放電壓依賴L-鈣離子，增加細胞內鈣離子濃度，升高的鈣離子將影響大腦發育中神經細胞成熟和突觸發生。因此，在大腦發育階段，干擾鈣的內環境穩定，比如阻斷谷氨酸神經遞質或者激活GABAA受體，都可能產生神經毒性。

2動物研究

在19世紀以前，全身麻醉藥對神經系統功能及結構的影響開始受到關注。體內外實驗都顯示，使用GABAA受體激動劑或者NMDA受體拮抗劑可影響中樞傳導系統，增加神經細胞死亡[5]。研究顯示，新生鼠暴露于目前臨床上常用的麻醉和鎮靜藥會立即引起神經細胞死亡[6]，特別是暴露于咪達唑侖、地西泮、氯硝西泮、氯胺酮、異丙酚、苯巴比妥、水合氯醛、笑氣、氟烷、恩氟烷、異氟醚、七氟醚可引起神經退變以及神經功能減退[7]。神經退變的嚴重程度與暴露劑量和時長有關，并且復合麻醉后會加重這一現象[8]。Vutskits等[9]報道，在神經細胞培養中使用氯胺酮或者異丙酚會干擾突觸形成，導致神經樹突數量減少；在新生鼠、豬、獼猴等動物實驗發現使用麻醉藥會導致神經凋亡、神經發育受損、學習記憶障礙；孕鼠暴露于亞劑量氟烷會使子代神經突觸發育延遲和行為異常。然而，也有研究報道麻醉藥物比如咪達唑侖、氯胺酮、硫噴妥鈉、異丙酚、笑氣、異氟烷、七氟烷并無神經毒性[10]，甚至有研究發現出生前暴露于異氟醚可減少神經退變并且增強成年后神經功能[11]。也有研究顯示，即使引起嚴重的神經退變也不會引起成年后學習記憶功能減退[12]。

3臨床研究

盡管動物研究已證實麻醉藥對發育中大腦會產生明顯的損傷，但對人是否會產生持續功能損害尚不清楚。麻醉藥物引起神經細胞死亡的模型在發育中動物很容易復制，然而在臨床患者研究中存在很多困難。首先，隨機對照研究較難在臨床上實施；其次，絕大部分情況下無法對小兒大腦行組織病理學檢查，同時缺乏可靠的神經元凋亡的血清學標志；最后，目前缺乏敏感的影像學技術來檢查神經細胞的凋亡，即使有這項技術，在檢查的過程中使用麻醉藥鎮靜也將干擾實驗結果。盡管目前缺乏對新生兒或者嬰兒接受麻醉后的神經發育結構的相關研究，但已有暴露于麻醉藥物后引起短暫性的神經功能受損的報道。一項針對早產兒的群組研究發現出生后是否接受手術治療與后期的殘疾有關，患有動脈導管未閉的早產嬰兒手術治療后神經功能預后比藥物治療組更差。Hintz等[13]在對壞死性腸炎的早產嬰兒治療中也得到相同的結果，Listed等[14]的研究也顯示，行腹股溝修補術早產嬰兒的感覺功能比未行手術嬰兒更差，這些研究都指出接受麻醉可能影響神經功能預后。然而該假說的提出需要排外很多干擾因素，首先，需要手術的患病嬰兒術前的死亡率和并發癥就高，其病變本身可能是預后差的真正原因；另外，目前難以明確區分麻醉和手術對神經系統的影響，例如在老年患者中，外科創傷引起的免疫應答也會引起術后的神經認知功能改變。值得注意的是，在早產嬰兒中，輸入過高濃度的氧氣也可能是神經毒性發生的原因。endprint

Dimaggio等[15]在一項針對學習能力缺失患者的大樣本研究中發現，3歲以下接受過麻醉的患者需要更多的藥物治療。Kalkman等[16]則發現，早期接受過麻醉藥的兒童學習障礙發生率更高，并指出長時間暴露于麻醉藥會增加學習障礙的風險。盡管有報道指出剖宮產手術短暫接觸全身麻醉藥對于子代的認知發育并無影響[17]，但有研究認為選擇全身麻醉剖宮產出生的小孩比選擇區域麻醉出生的小孩學習能力缺失風險更大。一項臨床回顧性研究調查了單卵雙胞胎3歲前或者3～12歲使用麻醉藥與認知功能損傷之間的關系，結果發現3歲前接受麻醉的小孩相比對照組學習能力降低，認知問題風險增加。另有文獻報道，2歲以下多次接受手術麻醉學習障礙的比例是正常兒童的2倍[18]；接受過2次或2次以上手術麻醉的兒童成年時更易出現注意力缺陷或者多動癥[19]。也有報道指出，1歲以內接受單次疝氣手術麻醉，成年后的學習成績與對照組相比并無差別[20]。上述研究結果不一致可能是評價時機、手術種類和評價指標不同所致。

最近2個流行病學研究關注了在生命早期經歷手術和麻醉后神經功能與長期發育的關系。在對紐約州醫療支撐計劃數據庫的一項回歸性研究發現，3歲前行腹股溝修補手術的2 290 000名兒童中發育與行為失常發生率是對照組5000名兒童的2倍[21]。在針對美國明尼蘇達州1976～1982年出生的5000名兒童的回歸性研究顯示，4歲前經歷2次以上手術麻醉的小孩學習障礙發生率是未經歷麻醉或者經歷1次麻醉小孩的2倍。麻醉藥物的神經毒性需引起足夠重視，但是需要進一步研究除外手術、圍術期疼痛、術后炎癥因子以及疾病本身對神經系統發育的影響，需要設計更好的臨床研究去探索神經功能減退的機制及其與臨床的相關性。

4目前研究爭論的問題

4.1麻醉劑量與神經細胞毒性

很多文獻認為只有長期并且大劑量接觸麻醉藥才會導致發育中大腦損害，如Lkonomidou的研究顯示反復使用20 mg/kg氯胺酮才導致新生鼠腦神經細胞損傷，然而Young等[22]則認為單次輸注氯胺酮20 mg/kg就可誘發新生幼鼠神經元凋亡，遠低于新生幼鼠正常麻醉劑量（80 mg/kg），因此臨床亞劑量的麻醉藥就可以引起發育中大腦損傷。類似的如異丙酚和咪達唑侖誘發新生大鼠神經元凋亡的劑量都低于臨床麻醉劑量。有研究報道，當新生大鼠使用揮發性麻醉藥異氟醚濃度和時間分別為2.00% 1 h、1.50% 2 h、0.75% 4 h，均可誘發神經細胞凋亡[23]。異氟醚在嬰兒臨床常用劑量甚至更低濃度都將產生神經毒性，因此麻醉藥物神經毒性與麻醉劑量尚不明確。

4.2動物實驗數據與臨床相關性

麻醉藥引起神經退變及神經發育損害在動物實驗中已得到證實，而相關的臨床研究還存在諸多挑戰。①動物實驗條件與臨床上新生兒手術麻醉不一樣。小型嚙齒類動物的麻醉管理與兒科麻醉管理有很多不同，包括氣道管理、生理指標監測、麻醉劑量及持續時間。兒科麻醉通常有良好的氣道管理及持續的生理指標監測，而動物研究中由于缺少有效的氣道控制和內環境監測，因此帶來更多不可控因素，死亡率明顯增加。②兒科麻醉伴隨外科手術，而動物研究則通常僅僅接受麻醉。最近有研究報道疼痛刺激比單純暴露于氯胺酮可引起更廣泛的神經退變，而氯胺酮鎮靜可改善疼痛引起的細胞死亡。③部分動物實驗中使用的麻醉劑量高于臨床常用劑量，并且小動物相比人類通常需要更高的麻醉劑量。最近的動物實驗顯示神經退變發生依賴于麻醉劑量與持續時間。在一些嚙齒類動物實驗中，異丙酚與氯胺酮的使用劑量是臨床上使用的100倍，血漿濃度也遠遠高于臨床。使用高濃度氯胺酮可造成實驗動物長時間的認知功能障礙，而使用臨床常用劑量的氯胺酮則不引起細胞死亡。④動物與人類神經發育的時期不同，并且人類對神經元的凋亡具有一定耐受性，從而可能不影響神經系統的發育。⑤在動物實驗中觀察到的神經功能受損，比如學習記憶、空間探索能力減退與人沒有明確的關系。綜上所述，不宜把動物實驗研究成果直接應用于臨床兒科麻醉。

4.3神經毒性的治療

乙醇既是γ-氨基丁酸激動劑也是N-甲基-D-天（門）冬氨酸拮抗劑，通過抑制ERK磷酸化從而引起發育中大腦廣泛神經退變。Zhong等[24]報道，單次注射6 mmol/kg鋰能刺激ERK磷酸化從而抑制乙醇引起的神經凋亡。Straiko的研究同樣顯示，出生后5 d C57BL6幼鼠注射40 mg/kg氯胺酮或者50 mg/kg異丙酚可引起大腦神經凋亡，而鋰能刺激ERK磷酸化，從而改善神經細胞凋亡。在異氟醚以及氯醛引起發育中大腦神經凋亡模型中，鋰也同樣發揮保護作用[25]，這些研究未顯示鋰對麻醉藥引起的凋亡具有保護作用，也暗示氯胺酮、異丙酚、異氟醚、乙醇引起的神經毒性可能具有相同的凋亡機制。另外有報道顯示，使用褪黑激素后，異氟醚、笑氣、咪達唑侖復合麻醉引起細胞凋亡數明顯減少，并與劑量成正比。新生鼠暴露0.75%異氟醚6 h誘導細胞凋亡，而氙能起保護作用[26]。右旋美托咪啶也能緩解異氟醚引起的凋亡。

5總結

多項動物研究顯示，多種麻醉藥物具有神經毒性，暴露于某些麻醉藥后可引起短暫性的神經功能受損，并影響大腦發育。盡管目前暫無證據說明動物實驗結果與臨床的相關性，仍應避免在大腦發育期接受手術麻醉，在兒科麻醉中盡量避免使用多種麻醉藥。對于麻醉藥物的神經毒性需要更加深入的基礎研究以及可靠的臨床研究，應提高對麻醉藥物的認識，盡量發揮麻醉藥的治療作用而降低毒性副作用。

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（收稿日期：2017-07-18 本文編輯：祁海文）endprint