丁苯酞對腦梗死患者側支循環作用的研究進展

王 威 趙維納 楊印東 劉媛媛

(牡丹江醫學院，黑龍江 牡丹江 157000)

腦梗死具有發病率、致殘率、病死率和復發率高的特點，是世界第二大死亡和殘疾的原因〔1〕。丁苯酞(Butylphtalide，商品名為恩必普)化學名稱為消旋正丁基苯酞，通過保護神經細胞、增加腦缺血區血流量、改善缺血腦組織微循環、改善全腦缺血后的能量代謝、抑制血栓和炎癥的形成、保護線粒體細胞、抗氧化等多種藥理作用改善患者的預后，其最為重要的作用為改善缺血腦組織微循環，增加梗死病灶區的側支血流〔2〕。本文就丁苯酞對腦梗死患者側支循環作用進行綜述。

1 側支循環的形成

側支循環為腦缺血組織提供了腦動脈以外的含氧路徑，當腦組織通過側支循環得到有效的血液供應，腦梗死患者的預后將會得到明顯改善。

側支循環的形成受多種因素影響。Zhang等〔3,4〕發現腦梗死后軟腦膜動脈和側支血流的程度因遺傳背景不同變異很大，表明這種變化與自然多態性有關，與相當比例的梗死體積變化有關，形成腦組織寬泛的應變能力。Wang等〔5〕通過動物實驗發現小鼠大腦中動脈閉塞后形成的側支循環是由位于7號染色體上的4個數量性狀基因決定的。Lucitti等〔6〕發現軟腦膜側支循環的形成是在一個狹窄的時間窗內，需要血管表皮生長因子的刺激。Liebeskind等〔7〕研究發現不良的側支循環與急性高血糖和高血壓有關。Willis 環的側支循環代償可以在腦缺血時刻立即建立；而經眼動脈、軟腦膜吻合支及脈絡膜動脈等的代償是緩慢建立的〔8〕。各腦動脈狹窄程度間側支循環建立的情況不同，腦動脈狹窄程度越重，側支循環開放的概率越大。吸煙不利于側支循環的建立，收縮壓升高則有利于側支循環的建立〔9〕。這些研究結果表明側支循環與遺傳和內環境有關，側支循環在人群中具有多態性。

2 側支循環與腦梗死的關系

腦組織存在3個層次的側支循環代償途徑，①初級側支代償動脈：Willis環的前交通動脈及后交通動脈；②次級側支代償動脈：眼動脈和軟腦膜動脈；③第三級側支代償動脈：新生血管。在這些側支循環中，Willis 環出現頻度最高，包括通過前交通動脈從對側代償及通過后交通動脈從后循環代償。3種側支循環類型對于腦組織的保護作用程度也存在差異，其中單純 Willis 環代償最好，而出現軟腦膜或腦外代償時，腦梗死發生率最高〔7〕。更好的側支循環與更好的臨床結局相關〔2〕。研究表明血管密度高的腦卒中患者預后明顯好于血管密度低的患者，新形成的側支血管可改善缺血區周圍的組織灌流，血管新生可促進腦缺血后的神經功能恢復〔10〕。有研究顯示，缺血半暗帶內存在有效的側支血流灌注，而缺血核心區只有很少甚至沒有側支血流。因而增加或維持側支血流也是缺血性腦卒中的一個治療目標〔11〕。Kim等〔12〕對確定的6 h內急性大腦中動脈的患者應用血管造影進行側支循環分級：1=沒有側支血流，2=有部分側支血流到達梗死區域，3=很多側支血流到達閉塞部位，結果顯示血管造影上的側支血流等級是區域性梗死的高度預測，腦梗死發生率隨基線血管側支血流分數增高而降低。側支血流分數≤1表現出最好的靈敏度和特異度，這項研究表明側支循環與腦梗死的體積及預后密切相關〔12〕。美國介入和神經放射治療學會將軟腦膜側支血流分級如下：0級，無側支到達缺血部位；1級，缺血性邊界區域遲發性填充；2級，側支循環血流快速到達缺血區域的邊界；3級，缺血核心被血管末梢填充；4級，缺血區域通過側支循環很快填充。Liebeskind等〔7〕應用這一評分標準發現側支循環程度與再通率呈正相關。好的軟腦膜側支循環是成功的再通和缺血半暗帶的獨立預測指標。腦梗死后出血性轉化似乎也與側支循環有關。這可能是由于再灌注損傷造成的〔1〕。

3 丁苯酞對腦梗死病灶區側支循環的作用

神經細胞在完全缺血、缺氧后的十幾秒即出現電位變化，20～30 s后大腦皮質的生物電活動開始消失，30～90 s后小腦及延髓的生物電活動也消失。急性腦梗死病灶是由缺血中心區及其周圍的缺血半暗帶組成，如果能夠在較短時間內快速恢復缺血半暗帶的血流，則該區腦組織功能是可逆的，神經細胞可存活并且恢復功能。腦梗死早期治療的最關鍵措施是促使血管再通，即恢復灌注的治療。當前，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是缺血性腦卒中臨床上血管再通治療的代表藥物，已經獲得了良好的臨床效果，但是，該藥的使用有嚴格的時間窗限制，而且使用后可以增加出血風險。因此，僅有少部分患者可以接受 rt-PA 溶栓治療〔13〕。在缺血發生的數分鐘內腦細胞損傷機制主要是氧及能量的消耗；在數小時內的損傷主要是興奮性氨基酸的釋放；在數天時的損傷主要是炎癥反應及細胞凋亡。這些生化反應介導了神經細胞的死亡,其過程稱為缺血瀑布。腦梗死早期治療的重要途徑之一，就是阻止缺血瀑布的生化反應過程，從而阻斷腦血管閉塞后,腦組織神經細胞的死亡。通過影響缺血瀑布的生化過程來阻斷神經細胞的死亡成為缺血性腦卒中早期治療的又一個重要途徑,這種治療方式稱為神經保護治療亡。常見的神經保護劑有鈣離子拮抗劑、谷氨酸拮抗劑、谷氨酸釋放抑制劑、γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑、自由基清除劑、細胞膜穩定劑等〔14〕。

最近的研究發現丁苯酞不但具有神經保護作用，而且能夠顯著改善腦梗死區域的側支循環狀態，是促進側支循環的間接干預措施〔15〕。黃家星等〔16〕認為，丁苯酞能夠最大程度地恢復腦梗死患者的功能可能與改善缺血組織的腦血流量有關。丁苯酞通過上調血管內皮生長因子(VEGF)和缺氧誘導因子(HIF)-1α的表達，增加腦微血管的數量，改善缺血區域的微循環及腦血流量，其發揮作用的機制在于保護血管內皮細胞氧化/亞硝化應激〔17〕。同時，丁苯酞亦可通過促進一氧化氮(NO)釋放，增加腦微循環血流量〔18,19〕。王錦華等〔20〕將研究人群限制為大面積腦梗死患者，將患者分為治療組及對照組，治療組在腦梗死的基礎治療外加用丁苯酞軟膠囊，治療2 w后利于Alberta腦卒中項目早期CT評分對側支循環狀態進行評價，結果顯示丁苯酞能夠促進軟腦膜側支循環的形成，這一研究成果與劉佳琪等〔21〕研究結果相同。李霜梅等〔22〕將丁苯酞軟膠囊和阿托伐他汀鈣片結合治療腦梗死患者，結果表明，相比對照組，治療2 w、1個月及3個月后，丁苯酞軟膠囊和阿托伐他汀鈣片聯合應用可顯著升高腦缺血區的血流量?？灼鹆嫉取?3〕表明，丁苯酞能夠改善患者的側支循環狀態，改善患者預后，與陳會生等〔24〕研究結果相同。張格娟等〔25〕利用磁共振ASL研究丁苯酞對頸內動脈系統急性腦梗死患者腦血流量的改善作用，將頸內動脈系統急性腦梗死患者分為對照組及觀察組，觀察組在腦梗死基礎治療的基礎上加用丁苯酞靜脈點滴治療，治療開始前及治療14 d后進行磁共振ASL檢查，應用參數腦血流量(CBF)評價丁苯酞對腦梗死患者腦血流量的變化，結果顯示觀察組治療14 d后腦血流量較治療前顯著提高，治療組腦血流量提高較對照組顯著。

4 丁苯酞序貫療法對腦梗死的治療作用

Cui等〔26〕進行了一項針對丁苯酞序貫療法對48 h內腦梗死患者治療作用的研究，將48 h內腦梗死患者隨機分為3組，第一組進行14 d的丁苯酞注射液靜脈點滴治療，然后繼續口服丁苯酞軟膠囊76 d；第二組進行14 d的丁苯酞注射液靜脈點滴治療，然后進行76 d的阿司匹林治療；第三組進行14 d的奧扎格雷鈉靜脈點滴治療，然后進行76 d的阿司匹林治療。比較3組90 d時的Barthel指數及mRS評分，研究結果表明，丁苯酞90 d序貫療法能夠明顯改善患者的預后，并且安全性高。一項針對急性腦梗死的多中心、隨機、雙盲雙模擬、對照Ⅲ期臨床治療試驗結果顯示，丁苯酞靜脈注射液和丁苯酞軟膠囊序貫治療對于急性頸內動脈系統病變所致的腦梗死患者具有肯定療效〔27〕。特異性烯醇化酶、神經膠質線微酸性蛋白、S100B 蛋白表達的水平狀態是衡量神經功能狀態的重要參數指標，研究表明，腦梗死患者特異性烯醇化酶、神經膠質線微酸性蛋白、S100B 蛋白明顯升高。李靜〔28〕應用丁苯酞序貫療法進行124例短暫性腦缺血患者的治療，結果顯示觀察組治療后特異性烯醇化酶、神經膠質線微酸性蛋白、S100B 蛋白明顯低于對照組,對神經功能改善率進行比較，觀察組明顯高于對照組。