胚胎干細胞衍生細胞治療心肌梗死獲重大進展

盡管近幾十年來介入技術和藥物治療的飛速發展挽救了大量心肌梗死患者的生命，但心肌梗死造成的心肌細胞壞死仍然對患者的心功能造成了顯著影響，心肌梗死后心力衰竭的發病率依然居高不下。植入式心律轉復除顫器（ICD）的應用降低了心肌梗死伴心功能不全患者的病死率，但由于其并不能真正改善心室重構的進程，患者的心力衰竭癥狀仍在逐步加重，生活質量極差。醫學界一直沒有放棄探索心肌梗死后心功能重建的方法。

傳統意義上，心肌細胞屬于終末分化細胞，再生能力微弱。應用干細胞來進行心肌再生的研究也就應運而生。雖然國際上一些研究團隊發現了心臟中存在心臟干細胞（CSC），但其數量極少，遠遠不能代償心肌梗死丟失的心肌細胞數量。浙江大學醫學院附屬第二醫院王建安教授團隊經過20余年的研究，先后嘗試了骨髓間充質干細胞（MSC）、脂肪干細胞（AdMSC）、子宮內膜干細胞（EnMSC）等成體干細胞類型，解決了一些干細胞存活和發揮作用的科學問題，但目前成體干細胞數量不足，且存在細胞衰老等問題，干細胞進一步的臨床應用仍較為限制。

人胚胎干細胞由于已建立有成熟的細胞系，理論上可無限擴增，且能夠進行嚴格的質量控制，有利于提供充足的“種子”細胞，但是胚胎干細胞的分化是不受控制的，直接移植后成瘤性很高，通過將人胚胎干細胞分化為心血管前體細胞，可確保其分化為心血管所需細胞類型，是目前比較有發展前景的細胞類型之一。

最近心血管研究領域權威期刊Circulation Research刊登了王建安教授團隊與中科院楊黃恬教授團隊合作的研究成果，該研究揭示了人胚胎干細胞衍生的心血管前體細胞移植到非人靈長類心肌梗死模型后對心臟的保護作用[1]。研究結果主要有兩大方面：一是揭示了人胚胎干細胞衍生的心血管前體細胞移植后的命運轉歸與作用方式，二是探索了異種細胞移植到心臟后最佳的抗免疫排斥方案。

干細胞移植后發揮作用的機制一直是學術爭議的焦點，王建安教授早期的研究就指出，干細胞移植后直接分化替代心肌細胞的可能性微乎其微，其作用更有可能是通過“旁分泌”機制實現的。此項研究是目前國際上最大規模的應用人胚胎干細胞衍生的心血管前體細胞治療心肌梗死的臨床前研究（即大動物研究），選擇了與人高度接近的靈長類動物猴子作為模型，結果顯示人胚胎干細胞衍生的心血管前體細胞盡管存在分化潛力，其心臟保護作用還是通過旁分泌而非直接分化實現的。而如果希望將人胚胎干細胞衍生的心血管前體細胞應用到臨床，必然需要解決同種異體細胞移植的免疫排斥難題。本研究還比較了單用環孢霉素以及環孢霉素、甲潑尼龍和CD25抗體舒萊組合（MDR）的免疫抑制方案對移植細胞存活、安全性等的影響。結果顯示，MDR實驗組中移植細胞的駐留率和存活率顯著高于單用環孢霉素組，且與無細胞移植組相比，心肌梗死后內源性心肌細胞凋亡減少，左心室功能改善。研究的結果為人胚胎干細胞衍生的心血管前體細胞的轉化研究提供了重要數據，并進一步支持了旁分泌效應在干細胞移植后可以對心肌產生保護作用。深入機制尚有待研究，但未來真正實現“心臟再生”已可以期待。

[1]Zhu K,Wu Q,Ni C,et al.Lack of Remuscularization Following Transplantation of Human Embryonic Stem Cell-Derived Cardiovascular Progenitor Cells in Infarcted Nonhuman Primates[J].Circ Res,2018.doi：10.1161/CIRCRESAHA.117.311578.[Epubaheadofprint]