項目管理在新藥研發中的應用

何小琳

（北京協和藥廠，北京 102600）

項目是指在一定資源約束下，為創造獨特的產品或服務而進行的一次性努力。具有整體性、一次性、獨特性、生命周期性、約束性特征[1]。項目管理是管理學的一個應用分支學科，需要多學科協作，實質就是在有限的資源條件下，以最高效的方式完成特定的任務，通過各種方法、系統、人員結合在一起，在規定的時間、預算和質量目標范圍內完成項目的各項工作[2]。項目管理將復雜事情化繁為簡，應用于新藥研發時，可按項目管理協會（PMI）定義的流程之一執行：啟動、計劃、執行、控制、關閉，即項目啟動、項目計劃、項目執行、項目控制、項目完結。

1 項目啟動

總則：以市場為導向，結合自身實際，篩選項目。彼得·杜拉克曾說過：“產品研發是一個企業不斷發展壯大的力量源泉，產品研發的價值不在其本身內容的新奇，而在于其在市場中的成功與否”。產品研發主要將眼光放在顧客的需求上，并把這種需求與公司的技術與技能結合起來，然后把機遇轉化成產品。

2016年國家食品藥品監督管理總局發布化學藥品注冊分類改革工作方案，為鼓勵新藥創制，嚴格審評審批，提高藥品質量，促進產業升級，對當前化學藥品注冊分類進行改革，對新藥進行重新分類，1類：境內外均未上市的創新藥。指含有新的結構明確、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。2類：境內外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成份的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等進行優化，且具有明顯臨床優勢的藥品。對新藥的審評審批，在物質基礎原創性和新穎性基礎上，強調臨床價值的要求，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優勢中括號[3]。這份文件，為企業產品立項指明了方向，需以臨床需求為導向。有臨床需求，就有市場。因為新藥研發耗損率非常高，周期長，投資大，風險高，大多數新藥開發都以失敗告終，所以做好研發第一步，項目可行性分析至關重要，可從立項調研和知識產權角度出發，保證產品立項可實施性。

1.1 產品立項調研管理 目前臨床熱門藥用領域，按人群可分為兒童用藥、特殊人群用藥；按用途可分抗腫瘤抗癌藥物、神經性疾病藥物、心腦血管藥物、抗感染抗炎藥物。企業需面向市場，做好市場調研。市場調研具體展開為產品功效、適應證、安全性、質量可控性、價格、包裝、品牌等。結合藥品的開發周期和開發難度，內部團隊能力和外部助力，確定產品可執行性。目前改良型新藥占新藥申報比例絕大多數，在市場上已有一定基礎的1類新藥基礎上開發，其難度，周期、成本等均有優勢，既能降低開發失敗率，又能迅速打開市場，不失為企業優先考慮的方向。

1.2 產品知識產權管理 近幾年，隨著總局進行大刀闊斧改革和創新，中國醫藥行業進行發展新時代。2017年，中國加入ICH，專利鏈接制度、橙皮書、專利期限補償、數據保護制度，開始為中國醫藥人所熟知。進入2018年，國務院常務會議于4月12日明確了藥品數據保護制度和專利期限補償制度，又于4月26日發布了數據保護實施辦法的征求意見稿。專利鏈接制度由專利挑戰和侵權訴訟兩條主線構成，既通過獎勵政策鼓勵仿制藥廠發起專利挑戰，又通過批準等待期制度為原研藥一方贏得利益。企業在新藥研發中重視新藥研發的專利申請和數據保護，將產品的無形資產最大化，保證產品在研發或者上市后經濟價值，同時，對于已有專利或數據的，做好規避，避免后期可能出現的糾紛，為產品研發順利進行保駕護航。

2 項目計劃

總則：按相關要求，制訂項目戰略計劃，包括項目進度和項目質量管理計劃，以確定項目的整體框架和關鍵質量考核指標及時間指標等。

2.1 項目進度計劃 制訂一個完善的項目計劃，有必要對項目進行逐級分解，將項目不斷分化，直至最小目標為止?！肮ぷ鞣纸饨Y構”（WBS）是分解項目常用的方法。新藥研發完整的生命周期分4個階段：藥學研究、非臨床研究、臨床研究、新藥申報及后續工作。藥學研究包括產品信息調研、前期設備物料等準備、處方篩選、工藝研究、質量研究、穩定性研究；新藥臨床前研究，具體包括藥理、毒理、藥代謝等；臨床研究包括I期臨床試驗、II期臨床試驗、III期臨床試驗、IV期臨床試驗；通過WBS進行計劃拆分，并從中設立里程碑事件，作為項目的重要節點。以WBS為基礎，以項目的特點、技術經濟條件、估計的活動時間、資源需求等作為依據，就可以制定出項目進度計劃[4]。

2.2 項目質量管理計劃 建立完善的質量標準體系，有助于新藥研發的各個環節提供嚴謹的技術指導。與新藥研發相關的技術指導文件，包括ICH指導原則Q系類（質量），S系類（安全）、E系類（有效性）、M系類（綜合學科）；各國藥典-中國藥典、美國藥典、歐洲藥典等；各項技術指導原則，如《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》、《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》等；《藥品管理法》中相關規定、GLP、GCP等。這些是建立新藥研發質量管理計劃的依據。在項目的不同階段，參考不同的質量管理文件，提高開發效率。

3 項目執行

總則：以注冊法規貫穿藥品生命周期。藥品是一種特殊的商品，安全、有效、質量可控是核心要求，其生命周期有自身的規律性，ICH質量部分指南“藥物開發”（第2版（Q8（R2））對生命周期的定義為：“一個產品從開始研發到上市，直至產品終止的所有階段”[5]。注冊不是被動的等待試驗結果，應與研發負責人員一起用注冊的標準規劃和指導研發[6]。藥品研究機構以實現注冊法規貫穿藥品研發的生命周期的方式，通過注冊人員在企業與監管部門之間搭建溝通的橋梁，實現政策法規及時傳遞與解答，協助藥品研究人員與國家藥品審評專家、藥品注冊管理部門溝通，有助于藥品研發有的放矢，以法規為依托，在符合法規要求前提下，不走彎路，縮短研發時間，降低研發成本，提高研發成功率。

4 項目控制

總則：采用項目風險管理理念，結合有效的人員組織管理體系，控制項目進度。

4.1 研發過程的風險管理 項目啟動前應分析確定質量目標檔案（QTPP），質量目標即質量風險，可通過組織質量風險評估活動，系統地識別和確定QTPP，并識別影響QTPP實現的因素，對潛在的風險因素進行分析，確定藥品的CQAs（關鍵質量屬性），如含量測定，含量均一性，溶出度、有關物質；CPPs（關鍵工藝參數），如生產設備，工藝過程控制等。同時對影響CQAs/CPPs的因素進行風險管理，如原輔料理化性質（溶解性、晶型、粒度、吸濕性、流動性等），原輔料配比、原輔料之間的相容性和與包裝材料之間的相容性、包裝密封系統地材質、規格等特性。同時在研發階段引入GMP管理，尤其對研發階段發生的偏差及變更進行詳細追蹤、調查并記錄，形成完整的調查體系，并制定風險評估調查報告，便于工藝和質量追蹤及再評估。

4.2 人員組織構建管理 組建研發產品的多功能小組，按工作介入情況，分為小組組長、核心小組成員、外圍小組成員?？刹捎寐氊煼峙渚仃噲D幫助明確人員職責，組長負責領導管理項目，制定項目計劃及預算，確定項目小組成員及職責，合理分配項目組員工作任務；同時定期與管理層匯報項目組工作計劃完成情況，計劃執行過程中出現的問題及協調、處置情況，尤其在“里程碑事件”完成之后對整個項目進行總體評審。核心小組成員，負責研發過程具體實施，制定任務目標，定期向組長匯報項目進展。外圍小組成員，對項目開發提供輔助資源，如物料采購、設備咨詢、財務管理等，協同配合項目實施。組員之間實現橫向和縱向的有效溝通，共同推進項目進展。同時項目組應建立項目績效考核制度，合理制定評估項，做到公平公正，激發組員積極性。

5 項目完結

總則：建立健全的文件管理體系，確保項目研發生命周期可追溯性。項目的最后階段為資料歸檔和總結。建立系統的文件管理、技術檔案管理、質量記錄管理體系，通過對研發生命周期記錄的管理，保證原始記錄的真實性、可靠性、完整性，更好地用于注冊文件的收集匯總。項目完結時，做好總結歸納，為后期的項目管理提供經驗和借鑒。

6 結語

新藥研發任重而道遠，要研發成功，需企業的技術儲備和技術積累，而不是“突發奇想”，需要企業長期研發過程，而不是“一時沖動”，需要企業團隊合作，而不是“單打獨斗”，需要企業的科學規范化系統，而不是“人治為主”，所以，建立一套合理合適的項目管理體系是必不可少的。實踐證明，項目管理應用于藥品研發可幫助企業清晰明了地從整體上把控項目，為企業研發助力，為醫藥行業助力，為人類健康事業助力。