攻下法治療肝硬化的思路探討

邱曉年 王書杰 周月艷 李 利 陳隆桂

肝硬化是晚期慢性肝損害的一類疾病，病理學主要以肝臟逐漸變形、變硬為特征，目前，針對肝硬化的治療尚無特效手段，西醫常規治以護肝、抗病毒、抗感染、利尿等對癥支持治療手段，但療效不佳、病情易反復，且治療費用高、副作用大，無法抑制病情的進展，最終發展為肝硬化失代償期，其后期出現的并發癥，如上消化道大出血、肝性腦病等，常常為患者死亡的主要緣由，故尋求有效的肝硬化治療手段，改善患者的生活質量，促進醫學發展都顯得至關重要。中醫是祖國的傳統醫學，其記載著中國人民同疾病作斗爭的經驗和理論知識，大量文獻已報道中醫藥在治療肝硬化的優勢越來越凸顯，筆者通過查閱大量文獻古籍，并結合自身的臨床經驗，提出治療肝硬化的新思路，希望能為臨床更有效的治療肝硬化提供幫助。

1 炎癥是肝硬化形成的基礎

肝硬化（liver cirrhosis）是一種病因或多種病因長期、反復作用于肝臟引起的慢性、進行性、彌漫性肝損害，為我國臨床常見肝病之一。隨著炎癥因子作用于肝臟，使得大量肝細胞廣泛壞死，而在肝組織炎癥修復過程表現的代償反應又可以進一步加重肝纖維化程度，促使假小葉和再生結節的形成，導致肝小葉正常結構和血液供應遭到破壞，并最終形成肝硬化，所以炎癥反復存在是慢性肝炎患者進展為肝硬化的重要因素[1]。從中醫的角度出發，炎癥往往與濕熱之邪相關，研究發現，濕熱之邪是各型肝病的始動因素和發病基礎，并貫穿疾病的全過程[2]。慢性肝病的中醫癥候現代研究[3-5]也表明，濕熱型 (包括濕熱中阻、濕熱蘊蒸、肝膽濕熱型)患者的ALT、TBil、DBil顯著高于其他證型，提示濕熱型患者肝臟炎癥反應較重，肝功能損害最明顯，支持濕熱是炎癥的中醫形態。

中醫認為，濕熱之邪損傷肝絡、血行瘀滯，引起肝絡行陰陽、通營衛功能的失常，致津凝為痰、精血化瘀，痰瘀互結，故現代病理學從微觀視角提出“痰濕瘀血”是肝纖維化的病理基礎[2]，“肝絡瘀阻”是肝硬化的根本病機，而肝絡淤阻包括虛實兩面：（1）痰瘀內阻；（2）絡脈空虛。而肝硬化在病理學上表現為：肝實質細胞受損、枯否細胞（HSC）大量活化為肌成纖維細胞（MFB） 造成肝臟構架改變；細胞外基質（ECM）過度沉積、肝竇毛細血管化造成肝臟微循環障礙，這與中醫描述的肝絡淤阻相符合。濕熱是痰瘀的根源，炎癥（濕熱）是肝硬化形成基礎。

2 炎癥因子級聯反應是肝硬化進展 （惡化）的主要原因

肝硬化患者的反復內毒素血癥可激活肝單核-巨噬細胞釋放各種炎癥因子。其中TNF-a是單核-吞噬細胞產生的前炎癥因子，可促使肝枯否細胞與單核-吞噬細胞發生呼吸爆炸，促進其他炎性因子和氧自由基的大量釋放，引起肝功能的持續損害，加速肝硬化的惡化，并加重內毒素血癥[6]。IL-6具有激活并促進T、B淋巴細胞分化，增強NK細胞殺傷靶細胞，促進單核-巨噬細胞吞噬功能，參與炎癥急性期反應。促炎細胞因子 (如TNF-a、IL-6等)過多的表達和抗炎因子 (IL-10)的表達不足的特點是LPS刺激肝硬化免疫細胞的主要免疫反應特征，這種趨勢在肝硬化失代償合并腹膜炎患者中表現更加明顯[7]，是肝硬化終末期患者合并感染的炎癥反應表現。因此，炎癥因子級聯反應是肝硬化進展的推動力。

3 腸道是肝硬化炎癥反應的啟動器

肝硬化失代償期除有不同程度的肝損害外，還可表現為門靜脈高壓。肝硬化門脈高壓，導致腸道淤血水腫、缺血缺氧，腸道血流量減少，導致腸絨毛頂端上皮脫落，從而增加腸黏膜通透性，加之腸道功能破壞，動力學異常，促進細菌的過度生長，而過度繁殖的腸桿菌科細菌產生大量的內毒素釋放到腸腔內，抑制腸上皮細胞的蛋白質合成，繼而導致腸道屏障受損。故而腸道屏障異常先于明顯的炎癥[8]。

腸道屏障受損，致使腸道菌群發生易位[9]，并釋放細菌內毒素 (如細菌脂多糖LPS、肽聚糖等)進入循環血液，造成了內毒素血癥。反過來，內毒素通過誘導一氧化氮、H2O2的產生并激活TN-a等對氧化還原敏感的轉錄因子，促進一氧化氮合酶 (iNOS)的產生，使腸粘膜結構發生變化，從而最終導致腸道通透性增加，最終導致細菌易位，加重內毒素血癥并誘發炎癥因子級聯反應，致使肝功能進一步受損，病情惡化。

研究發現血漿內毒素水平與腸桿菌科細菌數量呈正相關性，腸道不僅是人體內最大的貯菌所和內毒素庫，而且是觸發全身炎癥介質釋放的啟動器，是肝硬化的腸道屏障異常、菌群失調及內毒素的釋放根源所致。因此，阻斷肝功能損害、肝硬化惡化、并發癥預防的突破口在腸道——保護腸黏膜、清理腸道、盡快恢復腸功能是非抗生素治療及預防的關鍵目的。

4 攻下法——“給邪出路”是肝硬化炎癥介質清除的最佳治療方法

肝硬化時小腸清除能力下降，腸道內細菌過度生長，并可出現細菌上移，進入小腸近端、胃內繁殖，從而抑制胃腸運動[10]，使胃腸道血管收縮導致腸黏膜缺血破壞，失去細菌屏障功能，細菌與內毒素大量入侵，導致細菌易位、內毒素血癥等，繼發產生NO、TNF-a，引起并加重炎癥因子級聯反應。所以腸道既是炎癥因子級聯反應的靶器官，又是炎癥因子級聯反應的開始器官。郭任[11]通過對傷寒六經病變本質特點的分析，認為傷寒六經病變本質中陽明病可與炎癥因子級聯反應對應，炎癥因子級聯反應的病理實質是邪熱亢盛，其病性質屬實熱，主張以排毒、抗毒、解熱之法治療，涉及的臟腑主要是胃腸道，給邪氣出路，即里邪外出的途徑，使邪氣從二便的排出。因此，下法即“使病邪得以出路”為肝硬化內毒素血癥、炎癥因子級聯反應提供治療方向。

濕熱是炎癥的中醫形態。在祛濕熱治療用藥方面，不贊成用黃連一類苦寒藥物，因其藥性“守而不走”，嘗謂：“若以黃連解毒湯、黃連瀉心湯，純乎寒涼，專務清熱，既徒治其標，何異于小兒捕影?！倍鴳褂么簏S之類攻下藥物，認為其藥性“走而不守”，如說：“得大承氣一行，所謂一竅通，諸竅皆通，大關通而百關盡通也。向之所郁于腸胃之邪，由此而下，腸胃既舒，在膜原設有所傳不盡之余邪，方能到胃，乘勢而下也?！币虼?，我們非常認同“承氣本為逐邪而設，非為結糞而設[12]”的觀點。大黃歸大腸、脾胃經，具有瀉熱通腸、逐瘀通經、涼血解毒之功效，作用就是通過通里攻下把邪氣散出去，對炎癥因子排出及清除有著重要的作用。同時，大黃對肝硬化腸道菌群的紊亂有明顯的糾正作用。其機制包括：（1）直接抑制大腸埃希菌及葡萄球菌、腸球菌、變形桿菌等繁殖有關[13]；（2）通過刺激膽汁酸排泄，調節腸道pH值、抑制外籍菌。同時大黃明顯降低內毒素血證水平，其抗內毒素機制：使腸中內毒素排出加快，減少腸壁對內毒素的吸收[13]；而厚樸、枳殼、檳榔等行氣類藥物能增強胃平滑肌收縮幅度，調節胃腸激素的分泌[10]。不僅如此，考慮到濕熱貫穿慢性肝病全過程[2]，我們還需要堅持“凡下不以數計，有是證則投是藥”，有邪必除，除邪必盡的觀點。因此“逐邪勿拘結糞”的承氣湯，是肝硬化內毒素血癥、炎癥因子級聯反應最佳治療用藥，并需長期使用以除邪而無慮矣。

5 輔以消、補法治療肝硬化可盡全功

濕熱、痰瘀是肝硬化病理基礎，均為實邪，其病在內，故為里實證，治當以下法，承氣湯以攻下，祛瘀逐飲，使得濕熱、痰瘀得以從大便排出，因此，攻下祛邪之法是肝硬化中醫治療的基礎、核心大法。另有虛象，痰瘀阻絡，氣血不得新生，致絡脈空虛。因此祛瘀可生新，加用三棱、莪術、丹參等藥物以消瘀散結；同時予以實肝絡而拒邪，可加用山藥、鱉甲、二至丸等以滋補肝陰，實其肝絡，則余火不生，陰陽調和，可防癌變。

綜上所言，從古典醫籍、現代研究及個人經驗出發，肝硬化的中醫治療當以下法為君，輔以消、補之法，則邪去而正氣漸復，可延長患者壽命，改善生活質量，預防并發癥及癌變。

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