慢阻肺的藥物選擇

李中東

慢阻肺，是慢性阻塞性肺部疾病的簡稱，在我國成年人中的發病率約8%，致殘率和致死率很高。根據患者肺功能是否受損，吸入支氣管擴張劑后，第一秒鐘用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/ FVC）<0.7時，可診斷為慢阻肺。根據一秒率（以下簡稱FEV1%）預測值情況，可將慢阻肺分為輕度、中度、重度、極重度四級。治療方案分別為：首先均要避免危險因素，建議接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗;輕度的可根據需要加用短效支氣管舒張劑;中度的可在一種長效擴張劑的基礎上加用另一種長效支氣管擴張劑，或增加康復治療;反復發作的重度患者，還要在長效支氣管擴張劑的基礎上加用糖皮質激素吸入劑;對于極重度患者，行慢性呼吸衰竭治療，加用控制性、低濃度的長期氧療;有感染時可用抗菌藥，發生急性呼吸衰竭時可考慮無創或有創機械通氣。

多種藥物，使用有技巧

支氣管擴張劑

支氣管擴張劑是慢阻肺治療首選的核心藥物，主要有β₂受體激動劑和膽堿能受體激動劑兩類。

β₂受體激動劑??吸入型，短效的β₂受體激動劑（SABA）有沙丁胺醇、特布他林，長效的β₂受體激動劑（LABA）有福莫特羅、茚達特羅。其不良反應主要有骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等。使用時應從小劑量開始，逐漸加大劑量;慎用于心血管功能不全、高血壓、甲狀腺功能亢進者、妊娠期婦女和對β₂受體激動劑過敏者。

膽堿能受體激動劑??吸入型，有短效的異丙托溴銨和長效的噻托溴銨等。其不良反應主要有頭痛、惡心、口干、心悸、心率加快、眼壓增高、胃腸道蠕動紊亂、尿潴留等;禁用于閉角型青光眼患者，慎用于妊娠期婦女、對阿托品類藥物過敏者和良性前列腺增生者（可導致急性尿潴留）。與β₂受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、糖皮質激素合用可增強支氣管平滑肌的擴張作用。

慢阻肺患者短期內的呼吸道癥狀加重，超出了日常波動范圍時，推薦優選短效β₂受體激動劑+短效膽堿能受體激動劑，但患者出院前應盡早開始長效支氣管擴張劑的維持治療。

磷酸二酯酶抑制劑

口服制劑，如茶堿普通片或緩、控釋片或膠囊，氨茶堿、二羥丙茶堿等。茶堿引起的不良反應為頭痛、惡心、嘔吐、失眠、消化不良、震顫和眩暈;氨茶堿和二羥丙茶堿可引起嘔吐、易激動、失眠、心動過速和心律失常等。使用茶堿期間，建議進行血藥濃度監測。茶堿慎用于急性心肌梗死、嚴重心肌炎、活動性消化性潰瘍、驚厥，也慎用于心律失常、青光眼、充血性心力衰竭、肺源性心臟病、高血壓、冠心病、嚴重低氧血癥、甲狀腺功能亢進、妊娠和哺乳期;二羥丙茶堿禁用于活動性消化性潰瘍、驚厥、哮喘急性嚴重發作，慎用于高血壓、有消化道潰瘍出血病史、妊娠和哺乳期等。

糖皮質激素

為了改善慢阻肺患者在穩定期的癥狀，減少急性發作的頻率，臨床常聯合應用吸入糖皮質激素（ICS）和β₂受體激動劑，如氟地卡松-沙美特羅、布地奈德-福莫特羅。吸入型糖皮質激素是預防用藥，需連續規律用藥3～7天后才能有效發揮作用，其擴張支氣管作用程度較低，合用β₂受體激動劑可加強支氣管平滑肌的松弛。長期吸入糖皮質激素，應定期監測腎上腺皮質功能;患有活動性肺結核和肺部真菌、病毒感染者、兒童、妊娠和哺乳期婦女應慎用吸入型糖皮質激素;吸入糖皮質激素后應立即漱口，以防聲音嘶啞和口腔咽喉部的白色念珠菌感染。全身激素治療可改善肺功能（FEV1）、氧合指數，縮短短期康復時間和住院時間，全身激素使用時間不應長于?5～7 天。慢阻肺急性加重期，使用糖皮質激素和抗菌藥進行全身治療可促進病情緩解。

吸入治療已被推薦為常規基礎治療，在選用吸入型藥物治療時，需先評估患者的常規吸入方法是否正確，加強吸入技術的教育與培訓，個體化選擇吸入裝置。長效膽堿能受體激動劑在減少慢阻肺急性加重風險方面優于長效β₂受體激動劑;長效β₂受體激動劑+長效膽堿能受體激動劑，雙支擴張劑優于單支擴張劑或磷酸二酯酶抑制劑/長效β₂受體激動劑。

慢阻肺穩定期的藥物治療方案有：選用支氣管擴張劑后，經療效評價決定繼續、停用或更換其他支氣管擴張劑;或選用長效支氣管擴張劑（長效膽堿能受體激動劑或長效β₂受體激動劑），若癥狀持續可兩者合用;或在選用長效膽堿能受體激動劑后，若癥狀持續并加重，可改為長效β₂受體激動劑+長效膽堿能受體激動劑，或長效β₂受體激動劑+磷酸二酯酶抑制劑;或在選用了長效膽堿能受體激動劑，長效β₂受體激動劑+長效膽堿能受體激動劑或長效β₂受體激動劑+磷酸二酯酶抑制劑后，若癥狀持續或持續加重時，可長效β₂受體激動劑+長效膽堿能受體激動劑+磷酸二酯酶抑制劑三藥合用，若癥狀仍然持續加重，FEV1%<50%伴有慢性支氣管炎，可加用羅氟司特抗炎，有感染伴既往吸煙史時可用大環內酯類抗菌藥物。

其他藥物

祛痰藥和黏痰調節劑??常用藥有鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、標準桃金娘油、羧甲司坦等，但長期使用的有效性尚不明確。司坦類黏痰調節劑慎用于消化道潰瘍者，它對消化道有刺激性，常引起惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、食欲減退、胃灼熱、胃腸出血或味覺異常，有時也會出現頭暈、頭痛、皮疹等反應。司坦類也慎用于心、肝功能不全者，因可能會導致心臟衰竭者病情惡化和肝功能障礙。

鎮咳藥??一般用于患者出現劇烈咳嗽，影響夜間生活和睡眠時，常用藥有復方甲氧那明膠囊、復方甘草片、氯化銨棕色合劑等。用了黏痰調節劑的患者，痰液稀釋后需要咳出，此時應停用鎮咳藥，以避免痰液滯留或堵塞氣道。

抗菌藥物??不可長期使用，僅在有感染時用。當患者出現呼吸困難加重、痰量增加、膿性痰，或者當患者需要機械通氣時，均可考慮應用抗菌藥物，同時要盡早明確病原微生物，做好藥敏試驗，合理選用藥物。使用抗菌藥物可縮短康復時間、降低早期復發風險、減少治療失敗率和縮短住院時間。用藥時間為?5～7 天。

鎮靜藥??若有嚴重肺功能不全、精神不安者，必要時可用少量的水合氯醛，慎用鎮靜藥，禁用嗎啡、可待因等。

新藥助陣，羅氟司特益處與隱患并存

羅氟司特（Roflumilast）是磷酸二酯酶-4抑制劑，有抗炎活性，能減少嚴重的慢阻肺急性加重次數，減緩癥狀的惡化，2010年首先在德國和英國上市。

特??點??羅氟司特一片0.5毫克，每日給藥1次;應與其他支氣管擴張藥合用;適應證為重度慢阻肺患者（用支氣管擴張劑后FEV1%預計值小于50%）與支氣管炎相關的咳嗽和痰多，用于維持治療;腎功能受損患者和老年人無需調整劑量;已成為慢阻肺新的重要治療選擇。

獲??益??明顯延緩呼吸癥狀的惡化，提高了患者生活質量。羅氟司特及代謝物羅氟司特N-氧化物，有抑制炎癥介質釋放和抑制免疫細胞激活在內的廣泛抗炎活性。它們均可抑制磷酸二酯酶-4的活性，導致細胞內環磷酸腺苷的蓄積，進而阻斷促炎癥反應信號的傳遞，使支氣管平滑肌得以松弛。它主要表達于炎癥細胞，通過抑制內皮細胞、嗜中性粒細胞和平滑肌細胞的自由基生成，抑制肺動脈平滑肌增殖，抑制成纖維細胞，抑制黏液分泌，提高纖毛擺動率等藥理作用改善慢阻肺癥狀。

安全隱患??因不良反應中有失眠、焦慮、抑郁，此藥慎用于有自殺傾向或抑郁病史者。其他不良反應有惡心、腹瀉，輕度的有頭痛、背痛、感冒、眩暈、食欲降低等，少見腹痛、消化不良、胃炎、嘔吐、肌肉痙攣、震顫等。注意，它不可用于治療突發呼吸困難（急性支氣管痙攣） 和18歲以下患者。