兒童哮喘舌下特異性免疫治療的研究進展

姚珂　章愛蓮

[摘要] 支氣管哮喘是兒童呼吸道常見的慢性炎癥，而特異性免疫治療（SIT）作為唯一能改變其自然進程的治療方法，不僅可以減少臨床癥狀，還可以預防新變應原的產生?，F舌下特異性免疫治療因其良好的安全性及有效性，而且操作簡單，也逐漸在我國廣泛開展。隨著對其作用機制的不斷深入研究，以及新變應原制劑逐步優化，SIT的應用范圍將會進一步擴大。而本文主要是針對兒童哮喘的特異性免疫治療方案的最近研究進展予以綜述，明確其治療機制、適用范圍及療效評價等，以便規范臨床治療方案的選擇，使兒童哮喘達到更好的治療效果。

[關鍵詞] 兒童哮喘：舌下特異性免疫治療：呼出氣一氧化氮檢測：過敏源

[中圖分類號] R725.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）34-0165-04

支氣管哮喘是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。隨著近些年哮喘發病率的逐年增高，哮喘的治療也從以吸入性ICS為主的方案，轉變為以ICS合并特異性免疫治療的新措施，以期從根本上解決兒童哮喘的問題。

脫敏治療，也就是變應原特異性免疫治療（allergen specific immunotherapy，ASIT）是指患兒從小劑量開始間斷接觸變應原制劑，逐漸增加至維持量后，維持到足夠的療程，從而產生耐受，使患兒再次接觸該種或者該類變應原時，臨床癥狀逐漸減輕甚至不再產生過敏癥狀[2]。舌下特異性免疫治療（sublingual immuno-therapy，SLIT）和皮下注射脫敏（subcutaneous immuno-therapy，SCIT）是現在特異性免疫治療的兩種方式，大量臨床數據顯示兩種方案均對兒童過敏性哮喘有明顯療效，但關于兩種方式各自的適用人群及優缺點，仍是個爭論的熱點。

目前，兒童哮喘特異性免疫治療主要是指對塵螨的系統性脫敏，塵螨的種類繁多，但脫敏主要指的是最常遇到的粉塵螨及屋塵螨。近些年，隨著城鎮建設的加快，家庭居室處于相對封閉的環境，室內空氣的不流通，增加了暴露于塵螨的機會，因此，塵螨過敏陽性率呈上升趨勢[3]。有關報道[4]表明，塵螨之間存在一定交叉反應，也就是說，單一塵螨脫敏疫苗能同時識別兩種塵螨抗原，這為臨床上符合條件的哮喘患兒提供了特異性免疫治療的理論基礎。

1 特異性免疫治療機制

現在塵螨特異性免疫治療的機制，隨著探索的不斷深入，雖仍處于初級階段，但已逐漸從細胞水平進一步研究至分子水平。眾多學者認為SLIT是通過變應原與肥大細胞上結合的IgE作用，使肥大細胞釋放出介質，從而引發臨床癥狀的產生。統計數據顯示，在進行脫敏治療后的患兒血清中IgE和IgG水平先逐漸上升，到第4個月后，IgE水平先一步下降，而IgG的水平則處于上升階段，它在血液里游走捕捉進入的變應原，從而阻斷了其與肥大細胞的變態反應，減少或避免臨床癥狀的發生。

2001年WHO認為舌下特異性免疫治療可以替代傳統皮下注射脫敏成為一種新的脫敏方式。而對于舌下免疫治療的機制，大量學者認為其與皮下注射免疫的機制相似，可以降低患兒體內特異性IgE的水平，并誘導產生保護性抗體IgG4，且能降低患者皮膚黏膜局部炎癥效應細胞的募集和活性[5]。除此以外，目前大量證據顯示，調節失調的TH1/TH2的平衡也是舌下脫敏的免疫機制之一，研究表明，哮喘的發生與特異性TH2的優勢應答有明顯的相關性。其局部的免疫機制是口腔黏膜內含有大量的如朗格漢斯細胞、樹突細胞等抗原呈遞細胞，當接觸大劑量的抗原后，可促使其分泌IL-10和TGF-β，經過12～24 h后，結合抗原的APC向附近的淋巴結轉移，促使原始CD4 T淋巴細胞結轉移[6]，從而激發原始CD4 T淋巴細胞（TH0）向Th1和Treg（Trl）細胞增殖、分化并促使向周圍淋巴結轉移、而Trl又進一步分泌TGF-β和IL-10，從而抑制IgE的產生，同時促進IgG及IgA的生產[7]。最新研究表明，粉塵螨滴劑舌下含服治療可通過拮抗Th17細胞增殖及Treg細胞抑制的方式，達到糾正Th17/Treg免疫失衡的作用[5]。Th17/Treg細胞相關的細胞因子在Th17/Treg免疫反應中也起著至關重要的作用[8]。實驗表明[9]，SLIT能夠降低Th17及IL-17的表達，而IL-17是Th17細胞分泌的重要細胞因子，具有強大的促炎作用，并且其高表達可放大免疫級聯反應，從而促進上皮細胞和平滑肌細胞活化[10]。田媛等[5]研究發現，舌下特異性免疫治療一定程度上能上調Treg有關細胞因子的表達，并且下調IL-17相關細胞因子的表達，從而達到舒緩氣道平滑肌及抑制呼吸道炎癥反應的作用。

2 特異性免疫治療的適用條件

2.1適應證

按照中國特異性免疫治療的臨床實踐專家共識，特異性免疫治療的適應證可歸納概括為[11];（1）患者的癥狀與常接觸的變應原具有相關性并無法避免[12]。（2）長期用藥及進行環境控制帶來的沉重的經濟負擔，渴望得到根本性的治療[13]。（3）服用抗組胺藥物或中等量以上的吸入皮質類固醇后，臨床癥狀沒法獲得良好控制的患兒。（4）患兒的過敏源檢測存在單一塵螨過敏或者同時合并少數其他致敏原;有文獻表明，臨床上對塵螨脫敏兒童進行了近2年時間的隨訪發現，經過特異性免疫治療后，多重過敏患者也同樣可以達到單一塵螨過敏的治療療效[14]。（5）患者的呼吸道癥狀與致敏原出現的季節有關，并在其流行季節，常出現劇烈的臨床癥狀。（6）使用治療哮喘藥物會引起不良反應的患兒。

2.2 禁忌證

一般認為不存在絕對的禁忌證，主要的相對禁忌證包括：（1）嚴重免疫缺陷病。（2）存在惡性腫瘤。（3）有嚴重的精神癥狀。（4）已用了M膽堿受體阻斷劑，即使只是局部給藥。（5）患者的依從性差。（6）未得到控制的嚴重哮喘和（或）不可逆的氣道阻塞（合適的藥物治療后，一秒鐘用力呼氣容積仍持續低于70%預計值）。（7）存在嚴重的心血管疾病，因其會大大增加使用腎上腺素時的發生副作用的幾率（從而在免疫治療出現過敏反應急救時，增大搶救成功的概率）。（8）皮下注射脫敏一般限制年齡為≥5歲的兒童[15];舌下脫敏治療年齡可擴大至≥3歲的患兒，雖然在美國批準特異性免疫治療用于治療哮喘患兒已超過10年，但迄今為止，很少有實驗評估患有過敏性哮喘兒童的臨床療效和安全性，盡管很多方面原因尚不清楚，但考慮安全性及依從性的問題，3歲以下的年齡可能被常規認為是一種默認的禁忌[16]。

3 特異性免疫治療的療效評價

3.1 肺功能檢查

肺功能是哮喘診斷必不可少的一項，研究顯示[17]，兒童時期哮喘影響成人肺功能，75%兒童持續哮喘患者肺功能軌跡異常，在最新哮喘防治指南中也反復強調其重要性[1]，肺功能測定已作為哮喘診斷及評價哮喘控制程度的重要依據之一，目前，國內肺功能的普及率大大提高，很多縣級醫院即能開展。

3.2 呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，FeNO）檢測

肺功能雖是衡量潮氣通氣功能的突出方法，但并非是檢測氣道受限的敏感手段[18]。氣道炎癥狀態的評估是目前臨床研究的熱點，主要方法包括呼出氣一氧化氮測定、呼出氣冷凝集分析和道痰液分析等，而后兩種方法因需要有一定的設備要求和技術支持，尚未在臨床上廣泛推廣應用，目前主要用于實驗研究[14]。FeNO測定技術已趨于成熟，而其檢測標準和臨床價值也已被學術界所認可[6]。研究發現，無論兒童哮喘是否發生，非特異質兒童的FeNO水平普遍顯著低于特異質兒童，因而，哮喘可能是引起呼出氣一氧化氮水平增高的一個獨立因素[19]。一氧化氮在很多生理和病理環節中發揮著重要作用，它是以L-精氨酸為前體在一氧化氮合酶（NOS）的作用下合成的生物因子調節因子[20]。FeNO的檢測之所以現在成為一種重要的哮喘炎癥標志物，原因是其與痰液嗜酸性粒細胞計數、氣道高反應性，支氣管舒張反應、哮喘的癥狀等均有較好的相關性，能夠有效的反映哮喘的氣道水平[21]。因而，呼出氣一氧化氮濃度測定逐漸成為反映哮喘氣道的最有價值的標志物之一，并具有良好的研究前景[22]。FeNO檢測與肺功能測定并不能互相替代，前者可以直接反映呼吸道炎癥，而后者的作用是主要評價呼吸道阻塞，兩者從不同方面更全面地對哮喘進行評估[23]，共同應用可更好地評估哮喘，提高哮喘診斷及治療水平[24]。

4哮喘定期隨訪

哮喘的治療本身是一個長期的過程，而對于兒童哮喘年齡上的特殊性，患兒家屬在這個長期管理中占據著重要的作用。因而，實行哮喘定期隨訪，提高患兒家屬哮喘意識尤為重要。哮喘隨訪多采用問卷的方式來了解患兒哮喘的治療效果，并提高家屬對哮喘知識的了解，其主要的研究方式有：（1）對兒童哮喘治療效果水平的分級;此分級依據2011年版GINA制定的兒童哮喘控制水平分級劃分等級[25]。（2）設置兒童哮喘控制測試問卷，主要內容包括：患兒哮喘發作誘因、發作狀態、發作次數、白天及夜間發作情況（憋醒）、應急或控制藥物、活動受限情況及肺功能的改變等。

5特異性免疫治療中的過敏源技術

現臨床研究普遍表明，兒童哮喘的特異性免疫治療方案的療效毋容置疑，其安全性也逐步得到認可[26]。但目前關于塵螨特異性免疫治療哮喘的安全性存在很多爭議，并且由于療程長，部分患者家屬難以接受，因而限制了其推廣和應用。特異性免疫治療的不良反應也有不同表現方式，輕者可出現局部癥狀，如：風團、皮下紅暈、皮下結節等，嚴重者可表現為全身反應，如：咳嗽、低血壓、喘鳴、腹痛及蕁麻疹等，更甚者可導致致死性過敏性休克。而與注射脫敏相比，舌下免疫不僅可以在家進行，省去了大量往返醫院的時間及精力，而且在安全上也得到了普遍的認可。關于SLIT安全性的Meta分析研究[27]顯示，SLIT不良反應多限于局部的癥狀，至今尚無致死性過敏反應出現的病例。SLIT的不良反應主要表現為：舌、口腔黏膜、眼睛癢感、吞咽不適、咽喉痛等輕微癥狀，多見于高濃度的治療期間，這些反應多數不明顯，不使用藥物治療也可自行緩解，且無需中斷SLIT或調整變應原劑量[28]。

積極采取措施將不良反應發生率降到最低，除了對醫務人員進行專門培訓、嚴格掌握其相對的禁忌證及備用緊急搶救過敏性休克藥物之外，為提高脫敏治療的安全性及長期有效性，提煉高純度的過敏原以及DNA 重組技術的進一步發展，為改進人類過敏性疾病的診斷及治療提供了新的研究方向。重組過敏原技術在診斷及治療過敏性疾病均具有極大的優勢，它通過某些修飾，在確保減少IgE的反應性和保留T細胞活性的同時，完成對過敏原免疫耐受的誘導[29]。其中包括：輔助過敏原、過敏原肽和納米級的過敏疫苗等，即使經過標準化，天然過敏原也會因為含有多種非有效成分而降低診斷的準確性和療效安全性，而保持極高純度的重組過敏原，在減少不良反應的同時又不影響治療的效果[30]，在國外，對于過敏原的優化修飾已開展多項臨床試驗，在貓、草和樺樹花粉以及其他過敏原的研究結果也有突破，這也間接反映了特異性免疫治療技術的迅速發展。

6 展望

近年，氣道慢性炎癥的產生機制隨著對哮喘發病機制和病理生理認識的加深而逐漸明朗化，哮喘治療的探索也開始轉向于哮喘發病的對因治療。而兒童哮喘塵螨特異性免疫治療是唯一可以改變患兒哮喘自然進程的對因治療方式，而這種方式已在歐洲地區廣泛開展，有望成為徹底治愈兒童哮喘的治療方法。隨著脫敏技術的不斷發展，不同的治療方式為患兒家屬及?？漆t生提供了更多的選擇性，而怎樣進一步提高特異性免疫治療的依從性及保障治療的安全性，成為了臨床下一步需繼續努力的方向。

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（收稿日期：2018-06-26）