衰弱研究進展

目前衰弱在老年人中的比例很高,在老年人中衰弱被認為是預測摔倒、殘疾、住院和死亡的高風險指標,隨著老齡對疾病影響研究的深入,衰弱已成為現代老年醫學研究的熱點問題之一。越來越多的證據表明,實際年齡不足以預測疾病預后或死亡,而衰弱概念的引入,可以更確切、客觀地反映老年人慢性健康問題和醫療需求,預測殘疾、意外傷害(如跌倒或骨折)、住院率、急診就診率甚至死亡的發生,還可以解釋疾病預后、康復效果和生活質量的差異。

1 老年衰弱的相關概念

1.1 衰弱的定義 衰弱是指老年人生理儲備下降導致機體易損性增加、抗應激能力減退的非特異性狀態。其核心是老年人生理儲備下降或多種異常,外界較小刺激即可引起臨床事件的發生,是一種亞臨床多種生理功能損害通過多個器官系統的累計所表現出來的狀態,可直接導致老年人對疾病的抵抗力下降[1]。從臨床醫學的角度對衰弱的描述如下,“老齡,軀體狀況差,有慢性健康問題、急慢性的疾病,脆弱,缺乏肌肉力量或韌性,失去了對復雜事件和環境壓力的應對能力,功能受損且威脅到個人獨立生存的能力,失能,認知受損,抑郁,需要照護和幫助以滿足自理需求,有進一步惡化的可能,可能發生意識障礙、跌倒、無法行走、失禁等問題”[2]。部分老年人雖然無特異性疾病,但出現疲勞、無力和消瘦,也歸于衰弱綜合征范疇。

1.2 衰弱發展歷史 衰弱最早出現在20世紀60年代末，O’Brien 等[3]在社區老年人的橫斷面調查中描述了衰弱的特征，即對不良事件的不相稱反應。隨后衰弱逐漸用于評價老年人群的健康狀況。20世紀70年代，美國抗衰老聯盟為衰弱老人制定相關政策時提出了“Frail elderly”的術語，當時對“衰弱老人” 的認識是指：(1)75 歲以上因軀體或精神損害而易于患病的老人；(2)需入住醫療或護理機構的老人；(3)在日常生活中需要他人照顧的老年人。但這期間，鮮有關于衰弱的文章發表。

在1978年美國老年聯邦會議上,衰弱這一概念被正式提出,用以描述存在著累積性的多種健康問題,長期需要支持性服務以應對日常生活的老年人[4]。1988 年,Winograd 首次將衰弱進行了量化,提出老年人存在15個常見老年臨床問題中的 1個及以上為衰弱老人。此后,衰弱相關的理論模型和定義大量涌現。2001 年 Fried等[5]開創性地對衰弱進行了表型定義,引起了老年專業領域的關注,Fried模型和Rockwood模型是評估衰弱的2種主要方法。之后關于衰弱的研究迅速增加,衰弱逐漸被證明是提示健康狀況和照護需求的有利指標,在公共衛生學、醫學、護理學、心理學、社會學等多領域得到了廣泛的應用,是老年領域研究的重點。2004年,美國國家老年會議上把衰弱領域研究作為未來提高全國衛生保健質量的重要工作。2007年美國在Hartford老年護理機構的論壇上提到衰弱及其對護理工作的啟示,高級實踐護士應具備處理多種慢性健康問題,應對老年人的精神和軀體衰弱的能力[6]。

1.3 衰弱流行病學特點 由于各研究對衰弱的定義不同,其患病率報道不一。國外許多研究采用 Fried標準定義衰弱,研究顯示,患病率隨年齡增長而增加,女性高于男性。衰弱在不同人群的患病率為4.0%～59.0%,65歲以上人群中衰弱患病率為 7.0%,衰弱前期患病率為44.0%,80歲以上老人衰弱狀態為15.0%～50.0%,90歲以上老人比例則高達30.0%～40.0%。2012年一篇系統評價納入了21個原始研究,結果顯示,社區老人衰弱根據診斷標準不同,患病率在4.0%～59.1%,合并數據后發現,平均患病率為10.7%,且隨增齡而逐漸增加(65～69歲為4%,70～74歲為7%,75～79歲為9%,80～84歲為16%),女性高于男性(9.6% 比4.9%),且入住醫療機構的老人衰弱患病率較社區老人明顯上升。國內數據相對較少,我國臺灣地區曾經有研究顯示,根據不同診斷標準,社區老人衰弱的患病率在 4.9% ～14.9%[7]?，F階段我國關于衰弱的研究還比較少,有限的一些數據顯示,中國老人衰弱的患病率近于歐美國家。

2 衰弱的病理生理與相關研究

2.1 累積缺陷與儲備失衡 衰弱是多種因素導致的脆弱狀態。衰弱人群處于發生許多負性健康結局的危險之中,相對于健康人群來說,衰弱人群發生突然死亡或者出現災難性失能事件的危險比健康人群高,前者甚至可以在沒有健康狀況惡化時出現嚴重負性健康結局,包括死亡。在理論上關于衰弱的理解已達成一些共識,衰弱是個體生理儲備能力降低到一定程度(接近閾值),其內部動態平衡失調,健康和功能的完好性受損,對于壓力源的易感性增加,易引發臨床事件的一種狀態[8]。從概念上講,衰弱與身體系統及整體功能的衰老相關,也可能與亞細胞水平的缺陷累積相關。缺陷在亞細胞水平無處不在地發生著,最終影響了組織、器官的完整功能,尤其是在應激之下, 某些人發生缺陷積累的速率更高,但是平均而言,缺陷積累在生命歷程中是多變的。儲備能力(reserve capacity) 是指個體對抗內部改變 (生理老化、疾病進程、感染、用藥、心理壓力、情感、認知改變) 或環境壓力的功能,其受到累積因素,如老化、疾病、受傷或壓力事件的影響而逐漸削弱[2],一旦機體的儲備能力下降,其恢復自身平衡的能力就削弱了。個體受損越嚴重,則其在疾病之后,生理功能下降,機體系統失調,恢復基本健康和功能的可能性就越小。

不同個體衰弱程度不同,同一個體在不同階段衰弱的程度也不相同,衰弱始終處于動態變化的過程中,個體衰弱的進程是可以改變的,特別是在早期進行個體化干預,部分改變是潛在性可逆的,但隨著衰弱的加重,恢復健康和功能就會變得困難。

2.2 衰弱與肌肉減少癥 近年來,隨著衰弱概念在老年臨床實踐中的發展與應用,有學者提出了“衰弱綜合征”,將抽象的衰弱問題具體化。衰弱綜合征是指伴隨老齡所產生的,一系列骨骼肌肉的缺失、軀體功能障礙、神經認知缺失、呼吸功能受損、功能代謝障礙和出現健康相關的癥狀和體征。相比正常老年人,衰弱老年人發生不良健康結局的風險加大[9]。

肌肉減少癥是衰弱綜合征的核心病理基礎,常發生在老年人群中。其機制是疾病、營養不良、肌肉骨骼系統的老化等原因導致的肌肉萎縮,肌肉纖維被脂肪所替代,最終機體組成改變,發生胰島素抵抗、全身的炎癥反應的風險加大,表現為肌肉力量下降或無力、耐力下降、活動減少、體質量減輕，且有極高的患病率及死亡率[10]。

老年人的機體會因為疾病、骨骼肌退行性變、營養不良等因素發生肌肉減少與成分改變(如肌少癥),直接引起力量的降低和最大耗氧量的下降,表現為步速減緩和活動減少。除此之外,機體的靜息代謝率也不斷下降; 進而人體的總能量消耗下降,出現慢性進行性營養不良,而慢性營養不良的最終結局為肌少癥,如此相互影響,從而形成了衰弱的循環理論。

2.3 衰弱與營養 營養狀態對衰弱有顯著的影響,如活動減少、合成代謝抵抗、炎癥、維生素D缺乏導致肌力下降等,營養不良主要與蛋白質缺乏、能量不足有關,以機體消耗、免疫功能低下和器官萎縮為特征。衰弱會導致營養不良,營養不良可影響免疫功能、藥物療效,可導致多系統功能減退,易發感染,進一步加重衰弱。其中營養缺乏及其導致的肌蛋白合成減少、肌肉組織的特殊變化等也是衰弱發生和進展的重要原因[11]。營養干預可以改善衰弱狀態,促進肌肉蛋白的合成。因此營養干預顯得尤為重要,但是營養不良風險或營養不足的病人缺乏特異的臨床表現,識別上存在一定困難。

目前營養風險篩檢有四種營養評估法: 主觀全面營養評價法(SGA)、簡易營養評價法(MNA)、簡易營養評價精法(MNASF)及歐洲營養風險篩查2002(NR-S2002)。根據中華醫學會腸外腸內營養學分會推薦,優先選擇使用NRS2002作為判斷病人是否需要營養支持的篩查工具。NRS評分≥3 分為具有營養風險,可根據病人的臨床情況,制定基于個體化的營養計劃,給予營養干預[12]。

有研究發現,簡易營養評價法得分越低(<24分)、常規步行速度越慢(<0.6 m/s)的社區老年衰弱病人,給予營養干預后,其生理功能與短暫的身體活動能力(SPPB)改善越明顯[13],同時,衰弱評分也較前改善。此外,有研究表明,有營養風險的病人在接受營養支持后,大部分病人有改善結局的效應,包括減少并發癥發生率、縮短住院時間等。有營養風險的病人若不能獲得合理的營養支持,將會增加發生不利于病人臨床結局的風險,進而影響病人的康復。如果不存在營養不足、營養風險,營養支持可能并不改善結局。因此有必要對病人進行營養風險篩查,根據篩查結果決定是否采取營養干預。

營養干預的主要內容是強調足夠的蛋白質和充足的能量攝取。從40～70歲,進食量大約減少25%,尤其是合并單一飲食傾向者可能會導致營養攝入不足。臨床醫生應當強調每餐攝入足量蛋白質的重要性,而不是建議所有老年人按膳食蛋白質供給量(RDA)0.8 g/(kg·d)進行供給,因為肌肉合成在老年人蛋白質負載時可能會減弱,導致不能維持老年人骨骼肌的健康[14]。故建議老年人總蛋白質攝入量增加到1.2～1.5 g/(kg·d)[15]。有研究表明,亮氨酸激活了蛋白質合成的信號通路,可更有效地促進蛋白質的合成,故富含亮氨酸的飲食攝入可能增強肌肉強度。此外,還有研究證明,乳清蛋白比酪蛋白和酪蛋白水解產物能更有效刺激老年人餐后肌蛋白增加[16]。因此,蛋白質攝入需保證既要優質,又要足量。

2.4 衰弱診斷及治療 Fried等[5]在 2001 年針對衰弱老年人的研究中,提出了衰弱的5項主要臨床表現:不明原因的體質量下降、自訴疲勞感、握力下降、步速減慢、體能下降(符合3項以上,診斷為衰弱;1～2項,為衰弱前期;符合0項為非衰弱),其中,不明原因的體質量下降是指1年內無明顯誘因的體質量下降>10磅 (1 磅≈0.454 kg)或>5%體質量;疲勞感采用抑郁自評量表(CES-D)進行評估;握力測定以正常握力20%為基線,并根據不同性別及BMI進行調整;步速是步行15英尺所需時間,并根據性別及身高進行調整;體能下降為男性活動量<383 kcal/周、女性活動量<270 kcal/周。

由于衰弱的影響因素眾多,治療上需從多個方位入手,對于可控的危險因素,如營養不良、睡眠狀況、多重用藥、跌倒等,即使無任何臨床癥狀,也要最大限度地去糾正或遠離可導致衰弱的危險因素。至今為止,鍛煉被證實是衰弱最有效的干預方式,包括抗阻力訓練和有氧運動;營養支持可以有效緩解體質量減輕,特別是蛋白補充可以減少并發癥、提高握力、增加體質量和肌容積,并且與運動鍛煉有協同作用;合理制定適合衰弱老年人的專業康復護理計劃也是改善衰弱狀態顯著有效的措施;培養廣泛的興趣愛好,學會遠離煩惱,保持心胸開闊、情緒樂觀也有積極的糾正治療作用?？傊?衰弱的治療需要有意識的早期多方位合理干預。

3 衰弱概念中認知功能的引入

3.1 認知衰弱概念 最近在老年醫學文獻中出現了一個新概念——認知衰弱(cognitive frailty,CF)，Rockwood 等發表了第一個老年衰弱相關因素的研究。衰弱被定義為涵蓋軀體和認知起源的多維度概念。Panza等[17]在以癡呆前綜合征,血管危險因素為題目的綜述中,使用了CF這個術語,CF的特點包括:(1)與認知儲備下降相關。(2)除外器質性腦部疾病,且存在軀體衰弱。(3)臨床癡呆評定量表(CDR)評分為0.5分,這個分值常常與癡呆前狀態相關,但還不是真正意義上的癡呆。CF這個詞出現在老年醫學文獻中時,人們就已經開始將它和軀體衰弱進行對比和聯系,后者是與負性健康結局相關的重要老年綜合征。一些研究已經顯示,認知障礙(假定沒有特定病因的)在預測身體衰弱的老年人負性健康結局方面有更多價值[18]。CF可以提示有發生認知功能下降的傾向性,諸如執行能力下降和失能增加,這兩者又可以加重與衰弱相關的其它一些身體不良健康結局。

3.2 認知與衰弱的關系 鑒于衰弱與認知功能障礙之間的密切聯系, 國際營養和老齡學會與國際老年學和老年醫學協會于2013年4月16日在圖盧茲達成了關于“認知衰弱”的國際共識,認為雖然“認知衰弱”的表現各異,但需要同時具有身體衰弱和認知障礙兩個特征?！罢J知衰弱”的判定應參考以下兩點:(1)存在身體衰弱和認知功能障礙;(2)排除并發阿爾茨海默病或其他類型癡呆[19]。Avila-Funes等[20]的研究結果顯示,伴有認知功能障礙的衰弱老年人功能性殘疾的發生風險增加,其入院的風險也增加。

CF的概念超越了認知儲備,主要因為它與軀體衰弱相關,也因為在急性軀體疾病背景下它變得更明顯。其被認為是神經退行性過程的前驅期,可以降低個人對應激的承受能力,但同時存在潛在的可逆性,具體機制尚不清楚。有證據表明，認知和軀體衰弱有幾個相同的病理生理機制和危險因素,在有或沒有軀體衰弱的人中,辨認出認知功能下降的易感性仍有相當大的價值。越來越多的流行病學證據均表明,通過步速和簡易體能狀況量表(SPPB)測定的身體機能受損是軀體衰弱的構成元素之一,并與認知儲備下降呈獨立相關[21]。低行走速度和低SPPB評分都與炎性因子增加、低腦源性神經營養因子(BDNF)有關[22],這些都是認知能力下降的預測因子[23]。

此外,相當的研究發現衰弱與各種癡呆存在關聯,尤其是血管性癡呆[24]。有學者發現衰弱癥病人在智能狀態量表中的得分較無衰弱癥和衰弱癥前期的人群低,認知功能損害的衰弱癥病人也更容易出現病殘、失能、住院等不良結局, 故提出是否應該將認知功能損害添加到 Fried 標準中以提高其有效預測性。多數研究證明,衰弱與認知功能障礙之間存在正相關且相互影響,形成惡性循環,這已經在日本、以色列等多個國家和地區得到了驗證。Auyeung等[25]的研究顯示,基線時的衰弱狀態與隨訪4年后的認知功能下降有關;Raji等[26]研究則顯示,基線時的低認知功能得分與隨訪10年后的衰弱狀態有關。但也有研究認為,衰弱與認知功能障礙之間不存在相關關系[27]。雖然目前關于衰弱與認知功能障礙關系的研究尚存在爭議,但已有很多研究正在進行中,最新研究發現認知速度減退與衰弱癥明顯相關,認為衰弱癥與大腦儲備受損有關, 包括認知與運動功能,而不僅僅表現為生理功能受損，且認知下降程度與衰弱老年人死亡率增加有關[28]。雖然目前研究表明認知水平下降與衰弱確有關聯,但認知障礙究竟是衰弱癥的病因抑或不良結局,仍有待進一步研究闡明。目前認為兩者之間共同的作用機制是多因素共同影響,其中以血管性因素、炎癥反應、營養因素、代謝因素為主要原因[29],但多種機制無明確證據。

目前從社會心理方面進行解釋,衰弱可引起老年人活動限制,導致社會交往減少,老人容易出現孤獨感和社交孤立,外界刺激減少,也會增加神經認知障礙的患病風險[30],而認知功能障礙老人存在社會功能下降,其營養不良的風險增加,也會增加衰弱的發生率。

4 未來研究方向

目前專家對衰弱的定義達成共識,認為應該包括力量、平衡、營養、耐力、活動度、身體活動和認知方面的內容, 但目前關于認知功能與衰弱的研究較少。因此,認知功能對衰弱的作用也需要更進一步研究的支持。認知功能對于老年人來說極為重要,關系到老年人生活質量的提升,對于預防和改善衰弱病人的生活質量來說,研究價值很大。近年來,老年衰弱在國際老年醫學領域成為熱點,給國內的老年醫學研究帶來了新的研究方向,由于該研究正在起步中,我們可以針對衰弱老年人各個方面進行系統評估?？梢酝ㄟ^研究物理運動對于衰弱是否有預防作用,甚至通過研究吸煙、飲酒以及藥物對于認知的影響來反映衰弱的程度,以更好地預防和治療衰弱。

5 小結

衰弱對于老年人來說是一種綜合征,即存在著累積性的多種健康問題,長期需要支持性服務以應對日常生活的一類人群。但在日常觀察中發現,并不是所有老年人都有衰弱,同時衰弱前期可以被逆轉至健康狀態,而一些衰弱狀態可以通過個性化的運動被逆轉至衰弱前期。僅僅通過處理傳統的慢性疾病,并不能克服衰弱,必須用一種新的概念和方法來治療和管理衰弱,比如綜合功能評估或者多學科干預。在臨床觀察中僅部分老年人的衰弱是由于疾病或疾病狀態所引起,但相當一部分老年人的衰弱狀態是由于機體的高齡,機能退行性變、進行性、逐漸累積所形成的狀態,對于這樣一部分病人是否合并認知衰弱以及如何提供干預方案,將會成為研究的重點。CF與“正?！钡恼J知老化相關還是和疾病相關則是一個更為復雜的命題,認知功能是否可以成為識別或者判斷衰弱程度的指標,還有待研究,如果更為嚴格地選擇了特定的 CDR 評分作為CF的截點值,可能會改善預測衰弱方法的有效性,它可能可以延緩負性健康結局出現的時間,也更容易被早期發現并干預,其預后價值有賴于進一步縱向研究證實。

對于衰弱全方位的評估,應該越來越多元,引入更多指標,同時需要更多研究來顯示這樣多維度方法用于社區居住老人,從而有效地預防失能。

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