負荷量雙抗血小板聯合低分子肝素治療頻發短暫性腦缺血發作的短期療效

何華亮，王 芬，戰祥輝，戴 勁，陳 俊，李俊杰

近年來，隨著我國人口老齡化及負性生活方式的日趨加重，短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)發病率正逐年增高，并且發病年齡也日趨年輕化；據報道，TIA 早期發生缺血性腦卒中的比率較高，7 d內發生腦卒中的風險為4%～10%[1]。TIA的發病機制較為復雜，目前公認的有微栓塞、腦血管痙攣、血流動力學等多種學說，其中微栓塞學說地位極為重要。 若不給予及時治療，大約33%的患者可能最終發展為缺血性腦卒中，致死率、致殘率都非常高，嚴重威脅到患者的健康和生存質量[2]，尤其是頻發性TIA對患者機體的威脅更大。因此，采用有效的治療 TIA 的方法、手段具有非常重要的臨床意義和現實意義。本研究主要觀察負荷量雙抗血小板聯合低分子肝素治療頻發TIA 的短期療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選取 2014-01至2016-01共96例頻發TIA患者為研究對象，本研究所有患者均經告知病情并且家屬簽訂知情同意書后自愿加入本次研究，均依據《短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(2014年)》中明確的診斷標準，并入院經頭顱CT或MRI檢查證實無新的出血及梗死灶，無既往腦血管病病史，嚴重心、肝、肺、腎功能障礙，凝血功能異常性疾病，神經功能障礙及全身性感染等。將患者抽簽隨機分為觀察組與對照組，每組48例。觀察組男27例，女21例； 年齡 53～78(60.34±12.27)歲；合并疾病種類: 高血壓31例，冠心病9 例，糖尿病6例。對照組男31例，女17例；年齡56～81(61.74±11.85)歲； 合并疾病種類高血壓29例，冠心病8例，糖尿病5例。兩組性別、年齡、合并疾病種類等一般資料比較差異未見統計學意義(P>0.05) ，具有可比性。

1.2 方法 (1)觀察組：給予負荷量阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板干預，入院后立即給予阿司匹林腸溶片( 國藥準字 J20130078，拜耳醫藥保健有限公司)300 mg、氯吡格雷(國藥準字 J20130083，賽諾菲制藥有限公司)300 mg雙負荷劑量治療，口服，1次/d；之后6 d給予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，口服，1次/d，聯合低分子肝素鈉注射液(進口藥品注冊證號：H20140281，意大利阿爾法韋士曼制藥公司)4250 U，皮下注射 1次/12 h，持續治療7 d。(2)對照組：給予雙聯抗血小板單劑量干預，入院后立即給予阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/d，持續治療7 d。兩組均給予適應病情的控制血糖、控制血脂、吸氧、監測等基礎治療[3]。

1.3 風險評估 使用ABCD2評分量表，包括以下項目：年齡、首次就診時的血壓、臨床癥狀、癥狀持續時間及糖尿病。其中年齡≥60歲、收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg、糖尿病各計1分，神經功能缺損的臨床癥狀：言語障礙但無肢體力計1分，一側肢體無力計2分，癥狀持續時間：≥60 min計2分，10～59 min計1分，<10 min計0分，評分0～3分為低危組，4～5分為中危組，6～7分為高危組。入院后給予所有患者進行了ABCD2評分，按照癥狀評分最高的次評估，均屬于高危組。同時給予所有患者行頭、頸血管多普勒檢查，均有不同程度的動脈粥樣硬化斑塊形成，但兩組之間無統計學差異(P>0.05)。

1.4 觀察指標 (1)兩組臨床療效比較。采用根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS) 作為評分及臨床癥狀評定，顯效: NIHSS評分減少≥46%，治療后24 h內患者臨床癥狀得到有效控制，未再發作；有效:NIHSS評分減少18%～45%，治療后 7 d內患者臨床癥狀得到有效控制，觀察期間偶有發作，但未發展為缺血性卒中；無效:NIHSS評分減少<18%，治療期間或治療后患者仍發展為缺血性腦卒中[4]。(2)比較兩組患者治療前后凝血功能指標：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和外周血血小板計數(PLT)。(3)比較兩組不良反應發生率的比較。

1.5 統計學處理 選用統計學軟件 SPSS 19.0對數據進行分析和處理，組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表 1)

表1 兩組頻發短暫性腦缺血發作患者臨床療效比較 (n;%)

2.2 凝血功能指標及外周血PLT 治療前，兩組患者 PT、APTT及外周血PLT比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組 ATPP、PT觀察指標明顯優于對照組(P<0.05)，有統計學意義；PLT治療前后差異無統計學意義(表2)。

表2 兩組頻發短暫性腦缺血發作患者治療后各項觀察指標比較 (n=48；

注：治療前，兩組之間各項指標比較，①P>0.05；治療后，兩組 ATPP、PT觀察指標比較，②P<0.05；治療后，兩組PLT觀察指標比較，③P>0.05

2.3 不良反應 兩組患者在治療期間均未出現肝腎功能異常、消化道出血、過敏等不良反應。對照組治療期間出現胃腸道癥狀(包括惡心、嘔吐，上腹部不適 等))11例，不良反應發生率為22.91%;觀察組患者出現胃腸道癥狀7例，皮膚瘀點1例，不良反應發生率為 16.67% 。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且停藥后均自行緩解。

3 討 論

TIA主要是指腦脊髓或視網膜局灶性缺血引起的、未伴發急性梗死的短暫性神經功能障礙，是一種臨床常見的疾病。TIA 也是臨床上治療和預防都比較棘手的腦血管疾病之一，具有起病急、一過性神經功能缺損癥狀的特點，是缺血性卒中的獨立危險因素，常以急診的方式入院治療，所以探討急診快速有效地治療TIA的方法，便成為急診醫師以及?？漆t師的一項重要責任和義務[5]。因此，一旦發現 TIA 則需立即給予非常積極有效地治療，否則極有可能進展為缺血性腦卒中，尤其是頻發的TIA患者更應該給予更加積極有效的治療措施。目前TIA 的諸多發病機制中微栓塞學說地位極為重要。微栓塞學說認為，TIA 是由于動脈粥樣硬化、動脈內皮損傷后形成微血栓導致微血管栓塞或血流動力學障礙，進而導致局部腦組織缺血缺氧；栓塞的形成使血管內皮下膠原暴露激活血小板、激活凝血機制，因此，抗血小板治療成為目前公認的防治 TIA 的有效方法，抗凝的方法雖然沒有被指南和共識強力推薦，但從病理機制上，抗凝還是應該因人而異地進行實施。本研究入選的患者，均從多方面進行了進展為缺血性腦卒中的風險評估，均為高危組，故在征得患者家屬同意并簽字的條件下，給予了治療組患者積極地抗凝聯合雙抗血小板治療。

阿司匹林除抗血小板作用外，還能很好地抑制動脈粥樣硬化導致的血管炎性反應，降低不穩定斑塊的易損性進而使TIA 的發作減少，但部分 TIA 患者存在阿司匹林抵抗，對其無反應。氯吡格雷是一種新型抗血小板聚集藥物，可選擇性地抑制二磷酸腺苷 ( ADP) 與血小板結合，并且 還可以抑制激活的ADP 介導的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 復合物活化，發揮抗血小板聚集作用，但部分患者也存在氯吡格雷抵抗，使藥物抗血小板作用明顯減弱。所以，聯合抗血小板很有必要，兩組藥物的作用機制不同，阿司匹林與氯吡格雷雙聯負荷量能協同作用于血小板凝集的不同環節，顯著提高了抗血小板聚集作用防治TIA 的效果[6]。并且郭剛等[7]研究表明兩者聯合應用不良反應及出血風險與單用阿司匹林無顯著差異。所以阿司匹林與氯吡格雷聯合應用成為近年來心腦血管疾病領域研究的熱點。

低分子肝素(相對分子量2000～12000)是普通肝素經化學或酶促方法解聚而成。低分子肝素鈉主要通過ATⅢ滅活共同途徑中的FXa起作用，對凝血酶的影響比較小，較少引起出血并發癥，同時其相對生物半衰期較長，不用監測凝血指標,易于掌握和臨床應用；已逐漸代替普通肝素成為治療TIA及腦梗死的重要藥物[8]。

本研究發現，負荷量雙抗血小板聯合低分子肝素鈉治療頻發性TIA，短期內效果明顯比不聯合應用低分子肝素鈉控制率要明顯提高，發展為缺血性腦卒中的患者明顯減少，具有統計學意義，并且出血及消化道等臨床副作用沒見有明顯增加。故雙抗血小板聯合低分子肝素為治療頻發TIA的有效并且安全的方法。但由于本實驗研究，樣本量比較少、又未能進行完全雙盲法分組、觀察時間比較短、缺乏多中心多樣本的數據支持，需要后續進步研究觀察。

[1] 楊劍文，楊期明，徐玉艷，等.短暫性腦缺血發作患者氯吡格雷聯合阿司匹林治療的臨床觀察[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2013，15(6)：652 -653.

[2] 李冬梅.阿司匹林與氯吡格雷雙聯負荷量短期治療短暫性腦缺血發作的近期療效觀察[J].臨床醫學，2016，36(9)：31-32.

[3] 中華醫學會神經病學分會, 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014 [J].中華神經科雜志，2015，48(4)：258-273.

[4] 翟莉紅.阿司匹林、阿托伐他汀聯合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發作的臨床療效分析[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：108-110.

[5] 魯東峰.阿司匹林聯合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發作的療效[J]. 中國實用神經疾病雜志，2015，18(18)：119-120.

[6] Gorelick P B，Farooq M U.Aspirin plus clopidogrel in acute minor ischaemic stroke or transient ischaemic attack is superior toaspirin alone for stroke risk reduction: CHANCE trial [J]. EvidBased Med，2014，19(2)：58.

[7] 郭 剛，吳秋義，徐 庶，等.負荷劑量氯吡格雷聯合阿司匹林治療 TIA 的臨床研究[J].中風與神經疾病雜志，2012，29(3)：266-267.

[8] 王 明，鄒 樂，趙曉玲，等.肝素鈉與低分子肝素鈣治療頻發短暫性腦缺血發作的療效對比[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19(19)：129-130.