不同造模因素復制小鼠高尿酸血癥模型的比較研究

朱祥祥 方穎瑩 龐敏霞 李波 陳素紅 呂圭源

1.浙江中醫藥大學 杭州 310053 2.浙江工業大學

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是指嘌呤代謝紊亂，尿酸（uric acid，UA）排泄障礙引起的UA的生成增多或排泄減少，導致血清UA水平超過正常值的疾病[1]。近年來HUA發病率逐年升高[2]，且與痛風、腎臟疾病、高血壓、高血脂等都具有相關性[3-4]，嚴重危害人們健康，且臨床治療藥物缺乏，因此建立有效的HUA動物模型和研發降UA新藥任務緊迫。

目前常用的HUA動物模型造模途徑主要有：（1）增加UA前體物質，促進UA生成，如黃嘌呤、次黃嘌呤、腺嘌呤等。（2）抑制腎臟對UA的排泄，如乙胺丁醇等。（3）尿酸酶抑制劑，如氧嗪酸鉀等通過抑制尿酸酶活性，達到抑制UA分解的作用[5-6]。（4）誘導機體代謝紊亂導致HUA，如脂肪乳劑[7]、高果糖等可誘導機體代謝紊亂，進而升高血清UA水平。本研究采用UA前體物質（腺嘌呤、黃嘌呤、次黃嘌呤）分別和尿酸酶抑制劑（氧嗪酸鉀）、抑制UA排泄的藥物（乙胺丁醇）聯合造模。胡慶華等[8]采用氧嗪酸鉀250mg·kg-1成功誘導小鼠HUA模型，本研究在此基礎上聯用次黃嘌呤300mg·kg-1，比較造模效果的差異。侯建平等[9]采用腺嘌呤200mg·kg-1聯合乙胺丁醇250mg·kg-1，成功建立小鼠HUA模型，但有一定腎損傷，據此本實驗設置低劑量組腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1，同時選用與腺嘌呤同為UA前體物質的黃嘌呤、次黃嘌呤與乙胺丁醇聯合作用于小鼠，進一步觀測造模效果。

目前大多學者在實際應用中為避免單一途徑造模的局限性，采用不同造模途徑聯用的方式提高造模成功率，但在給藥方式上存在多樣性，且對聯合造模的橫向比較研究較少。同時結合人類HUA發病率男性高于女性、高齡高于低齡的特點，本實驗采用高齡雄性小鼠，以灌胃的方式造模，通過對不同造模因素造模效果的比較，以期得到更符合人類HUA發病現狀的造模方案。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 SPF級KM小鼠80只，雄性，1月齡，體質量27～31g，由上海靈暢生物科技有限公司提供[許可證號：SCXK（滬）2013-0018]。SPF 級 ICR 小鼠30只，雄性，1月齡，體質量16～18g，由浙江省醫學科學院實驗動物中心提供[許可證號：SCXK（浙）2014-0001]。KM小鼠和ICR小鼠均常規飼喂2個月至3月齡，期間保持通氣良好，12h光照/黑暗循環，溫度21～26℃，濕度60%～70%。

1.1.2 主要試劑 腺嘌呤購于上海源葉生物科技有限公司（批號：Y19D7C26834）；黃嘌呤購于上海源葉生物科技有限公司（批號：AJ0722MA14）；次黃嘌呤為美國Sigma化學試劑公司產品（批號：SLBC2747V）；氧嗪酸鉀為美國Sigma化學試劑公司產品（批號：STBF661）；乙胺丁醇購于杭州民生藥業有限公司（批號：T16D022)；羧甲基纖維素鈉購于成都市科龍化工試劑廠（批號：20090222）。UA試劑盒（批號：17011101）、肌酐（creatinine，CR）試劑盒（批號：17010801）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）試劑盒（批號：1611401）均購于寧波美康生物科技有限公司。

1.1.3 主要儀器 Microcl 17微量離心機為美國Thermo Fisher公司產品；JM-B50002型電子天平購于余姚紀銘稱重校驗設備有限公司；FA2204B電子天平購于上海精科天美科學儀器有限公司；TBA-40FR全自動生化分析儀為日本東芝三廣醫療株式會社產品。

1.2 方法

1.2.1 動物分組與處理

1.2.1.1 實驗一 將KM小鼠按血清UA水平和體質量分為8組，每組10只。分別為：正常對照組、氧嗪酸鉀 250mg·kg-1組、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1組、腺嘌呤 100mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1組、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1組、黃嘌呤300mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1組、黃嘌呤600mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1組、次黃嘌呤300mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1組。各組造模藥物用3g·L-1的羧甲基纖維素鈉溶液配制成對應劑量的混懸液，除正常對照組給予等量蒸餾水灌胃外，其余各組采用對應造模藥物灌胃。灌胃體積均為0.1mL·10g-1，灌胃1次/d，共7d。實驗期間所有小鼠均正常飲食。

1.2.1.2 實驗二 選擇實驗一中造模效果較好、有代表性的造模因素作用于ICR小鼠進行實驗。將ICR小鼠按血清UA水平和體質量分為正常對照組和各模型組，每組10只。造模藥物用3g·L-1的羧甲基纖維素鈉溶液配制成混懸液，除正常對照組給予等量蒸餾水灌胃外，其余各組采用對應造模藥物灌胃。灌胃體積為0.1mL·10g-1，灌胃1次/d，共7d。實驗期間所有小鼠均正常飲食。

1.2.2 指標檢測 實驗期間觀察小鼠的一般體征（毛色、精神狀態）、動作靈活性、體質量變化等情況。末次灌胃造模2h后，麻醉小鼠后腹主動脈取血（取血前12h禁食不禁水），37℃水浴 30min，3 500r/min離心10min，分離血清，采用全自動生化分析儀測定血清UA、CR、BUN 水平。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析，所有計量資料均以±s表示，組間差異比較采用兩樣本均數比較的t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同造模因素對KM小鼠體質量的影響 實驗開始時，各組小鼠體質量均無統計學差異（P＞0.05）。實驗結束時，與正常對照組比較，腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1組、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1組 KM 小鼠體質量顯著降低（P＜0.01），降低率達到11.59%、12.26%。其余5組KM小鼠體質量與正常對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。提示灌胃給予腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1兩個造模因素對KM小鼠的體質量有較大影響；其余5個造模因素對KM小鼠體質量無顯著影響。見表1。

表1 不同造模因素對KM小鼠體質量的影響（±s）Tab.1 Influence of different mold making factors on the body weight of KM mice(±s）

表1 不同造模因素對KM小鼠體質量的影響（±s）Tab.1 Influence of different mold making factors on the body weight of KM mice(±s）

注：與正常對照組比較，**P＜0.01。Note:Compared with control group，**P＜0.01.

造模因素組別（mg·kg-1） n 造模0d體質量(g) 造模7d體質量(g) 體質量增長率(%)正常對照組氧嗪酸鉀250組次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組腺嘌呤100+乙胺丁醇125組腺嘌呤200+乙胺丁醇250組黃嘌呤300+乙胺丁醇125組黃嘌呤600+乙胺丁醇250組次黃嘌呤300+乙胺丁醇125組10 10 10 10 8 10 10 10 49.21±3.67 49.22±2.25 48.07±3.46 50.12±3.63 49.52±2.95 50.32±2.22 48.46±2.23 48.23±4.48 50.98±3.79 50.04±2.38 48.94±3.18 44.31±3.72**43.45±3.63**50.63±2.80 49.28±2.54 48.25±4.04+3.60+1.67+1.81-11.59-12.26+0.62+1.69+0.04

2.2 不同造模因素對KM小鼠血清UA水平的影響與正常對照組比較，氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1灌胃 7d可使 KM小鼠血清UA水平顯著升高（P＜0.01），且后者UA增長率（71.93%）遠高于前者（28.71%），造模成功率為100%，實驗過程中無動物死亡。與正常對照組比較，腺嘌呤 100mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1、腺嘌呤200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1、黃嘌呤 300mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1組KM小鼠血清UA水平不升反降（P＜0.01，P＜0.05），且腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇250mg·kg-1組KM小鼠死亡2只，死亡率為20%，經解剖發現死亡小鼠腎臟表面出現白色顆粒狀病變，提示死亡原因可能是造模劑所致的腎損傷。與正常對照組比較，黃嘌呤600mg·kg-1+乙胺丁醇250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1兩組KM小鼠血清UA水平無統計學差異（P＞0.05）。提示在灌胃給藥的條件下，氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1可成功誘導KM小鼠HUA模型，后者造模效果更佳且安全性高。見表 2、3。

2.3 不同造模因素對KM小鼠腎功能的影響 與正常對照組比較，腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1、黃嘌呤300mg·kg-1+乙胺丁醇125 mg·kg-13個造模因素使KM小鼠CR、BUN水平同時升高，差異有統計學意義（P＜0.01，P＜0.05），CR增長率分別為205.54%、310.12%、16.62%，BUN增長率分別為 314.79%、280.20%、28.20%，3組小鼠均發生嚴重腎損傷。與正常對照組比較，次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1兩個造模因素導致KM小鼠CR水平顯著升高（P＜0.05），增長率分別為19.69%、14.15%，該兩組小鼠發生輕微腎損傷；氧嗪酸鉀 250mg·kg-1、黃嘌呤 600mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1兩組小鼠的CR、BUN水平均無統計學差異（P＞0.05），無明顯腎損傷。見表4。實驗一結果表明，腺嘌呤 100mg·kg-1+乙胺丁醇 125mg·kg-1、腺嘌呤200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1、黃嘌呤 300mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-13個造模因素可致KM小鼠嚴重腎損傷，且小鼠血清UA水平不升反降，說明以上3個因素不適合用于HUA造模。

表2 不同造模因素造模致KM小鼠死亡情況Tab.2 Mortality of KM mice induced by different mold making factors

表3 不同造模因素對KM小鼠血清UA水平的影響（±s）Tab.3 The effects of different mold making factors on the level of serum UA in KM mice(±s）

表3 不同造模因素對KM小鼠血清UA水平的影響（±s）Tab.3 The effects of different mold making factors on the level of serum UA in KM mice(±s）

注：與正常對照組同一時點比較，*P＜0.05，**P＜0.01。Note:Compared with control group at the same time，*P＜0.05，**P＜0.01.

造模因素組別（mg·kg-1） n 造模0d UA（μmol·L-1）造模7d UA（μmol·L-1）造模7d時UA增長率（%）正常對照組氧嗪酸鉀250組次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組腺嘌呤100+乙胺丁醇125組腺嘌呤200+乙胺丁醇250組黃嘌呤300+乙胺丁醇125組黃嘌呤600+乙胺丁醇250組次黃嘌呤300+乙胺丁醇125組10 10 10 10 8 10 10 10 228.30±66.99 223.50±82.03 227.60±71.75 229.80±71.73 220.10±72.59 218.30±64.81 226.80±71.92 224.10±69.01 179.78±36.42 231.40±45.76**309.10±85.03**75.80±29.16**64.43±16.69**142.80±37.10*201.90±51.62 167.50±39.64--+28.71+71.93-57.84-64.16-20.57+12.30-6.83

2.4 不同造模因素對ICR小鼠存活情況及體質量的影響 依據實驗一的結果，選擇了氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1兩種造模因素對ICR小鼠造模。結果顯示氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1兩組ICR小鼠造模前后體質量均無統計學差異（P＞0.05），說明灌胃給予氧嗪酸鉀 250mg·kg-1、次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1兩個造模因素對ICR小鼠的體質量無顯著影響，且造模過程中ICR小鼠無死亡現象。見表5、6。

表4 不同造模因素對KM小鼠腎功能的影響（±s）Tab.4 The effects of different modeling factors on renal function in KM mice（±s）

表4 不同造模因素對KM小鼠腎功能的影響（±s）Tab.4 The effects of different modeling factors on renal function in KM mice（±s）

注：與正常對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。Note:Compared with control group，*P＜0.05，**P＜0.01.

造模因素組別（mg·kg-1） n CR(μmol·L-1) CR 增長率（%） BUN(mmol·L-1) BUN 增長率（%）正常對照組氧嗪酸鉀250組次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組腺嘌呤100+乙胺丁醇125組腺嘌呤200+乙胺丁醇250組黃嘌呤300+乙胺丁醇125組黃嘌呤600+乙胺丁醇250組次黃嘌呤300+乙胺丁醇125組10 10 10 10 8 10 10 10 32.50±2.51 32.70±2.36 38.90±1.87**99.30±33.21**133.29±56.76**37.90±3.35**33.80±1.87 37.10±4.48**--+0.62+19.69+205.54+310.12+16.62+4.00+14.15 7.98±1.43 7.96±1.56 8.70±1.95 33.10±5.97**30.34±9.18**10.23±3.07*8.94±1.57 9.14±4.32---0.25+9.02+314.79+280.20+28.20+12.03+14.54

表5 不同造模因素致ICR小鼠死亡情況Tab.5 Mortality of ICR mice caused by different modeling factors

表6 不同造模因素對ICR小鼠體質量的影響（±s）Tab.6 The influence of different mold making factors on the weight of ICR mice（±s）

表6 不同造模因素對ICR小鼠體質量的影響（±s）Tab.6 The influence of different mold making factors on the weight of ICR mice（±s）

造模因素組別（mg·kg-1） 造模0d體質量(g) 造模7d體質量(g) 體質量增長率(%)正常對照組41.62±2.8941.45±3.20-0.41氧嗪酸鉀250組41.33±2.5941.94±3.12+1.48次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組40.07±2.4539.23±2.13-2.10

2.5 不同造模因素對ICR小鼠的血清UA水平和腎功能的影響 與正常對照組比較，氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1兩組ICR小鼠，血清UA水平無統計學差異（P＞0.05），造模失??；而相同的造模因素作用于KM小鼠，其血清UA水平顯著升高(P＜0.01)，提示KM小鼠對造模藥物的敏感度顯著高于ICR小鼠，選用KM小鼠建立HUA模型效果更佳。與正常對照組比較，氧嗪酸鉀250mg·kg-1組ICR小鼠的血清CR、BUN水平均無統計學差異（P＞0.05），說明無腎損傷。與正常對照組比較，次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1組ICR小鼠血清CR水平無統計學差異（P＞0.05），而血清BUN水平顯著升高（P＜0.05），說明有輕微腎損傷。見表 3、7。

表7 不同造模因素對ICR小鼠血清UA和腎功能的影響（±s）Tab.7 The effects of different mold making factors on blood UA and renal function in ICR mice（±s）

表7 不同造模因素對ICR小鼠血清UA和腎功能的影響（±s）Tab.7 The effects of different mold making factors on blood UA and renal function in ICR mice（±s）

注：與正常對照組比較，*P＜0.05。Note:Compared with control group，*P＜0.05.

造模因素組別（mg·kg-1） UA造(μ模mo 0 l·d L-1)UA造(μ模mo 7 l·d L-1)CR造(μ模mo 7 l·d L-1)BUN造(m模mo 7 l·d L-1)正常對照組159.11±18.86142.56±25.1239.00±3.129.50±0.81氧嗪酸鉀250組163.10±36.97140.90±25.2638.00±0.829.65±1.17次黃嘌呤300+氧嗪酸鉀250組161.90±31.30123.50±29.0642.40±7.2611.24±2.72*

3 討論

HUA與代謝綜合癥等多種疾病相關，嚴重危害人們的健康，且臨床常用的治療藥物，如別嘌醇、苯溴馬隆等，長期服用可產生胃腸道反應、超敏反應綜合征、線粒體功能障礙、肝腎功能損害等不良反應[10]，影響患者服藥的依從性。因此研發新的降UA藥物迫在眉睫。尋找接近人類UA代謝途徑的、穩定有效的HUA動物模型造模方法，是研究和篩選降UA藥物的重要參考依據。

現有的動物模型造模方式主要有飼喂、腹腔注射、皮下注射、灌胃等。飼喂造模存在動物進食量不同導致攝藥量不均的問題，動物血清UA水平不穩定；注射造?？赡芤蚴走^效應影響藥效，且血清UA水平升高持久性較差[11-12]；灌胃則可以避免這些方式的弊端。因此本研究選用灌胃的造模方式進行實驗。本實驗在灌胃給藥的前提下，依據增加UA前體物質、減少UA的排泄、抑制尿酸酶活性的造模原理，采用UA前體物質（次黃嘌呤、黃嘌呤、腺嘌呤）聯合尿酸酶抑制劑（氧嗪酸鉀）或UA排泄抑制劑（乙胺丁醇）進行造模，通過觀察KM小鼠體質量、存活情況、UA水平及腎功能指標的變化，對不同造模因素聯合造模的效果進行橫向比較，篩選理想的HUA模型造模方法。

實驗結果顯示7種造模因素中僅氧嗪酸鉀250mg·kg-1、次黃嘌呤 300mg·kg-1+氧嗪酸鉀 250mg·kg-1能成功誘導KM小鼠HUA模型，且對小鼠體質量和存活情況的影響較小。同時通過比較兩組KM小鼠UA水平升高率，發現后者造模效果更佳。提示在灌胃造模的條件下，次黃嘌呤和氧嗪酸鉀聯用造模效果最好，證明聯合造模更有優勢。既往研究也證實單獨給予氧嗪酸鉀或次黃嘌呤造模結果不理想[13-14]。因此本研究推薦選用次黃嘌呤300mg·kg-1+氧嗪酸鉀250mg·kg-1聯合誘導HUA模型。

劉曉燕等[15]采用腹腔注射次黃嘌呤聯合皮下注射氧嗪酸鉀的方式建立HUA模型，結果表明KM小鼠造模靈敏度高于ICR和C57BL/6J小鼠。據此本研究采用灌胃給藥的造模方式，以KM、ICR兩個品系的高齡小鼠作為造模對象，進一步對適合建立HUA動物模型的小鼠品系進行篩選。結果顯示，在灌胃給予相同造模藥物的條件下，與正常對照組比較，KM小鼠的血清UA水平顯著升高，而ICR小鼠無統計學差異。提示在灌胃給藥條件下，KM小鼠造模靈敏度高于ICR小鼠，筆者推測不同品系小鼠對造模藥物敏感度的不同可能與小鼠體內尿酸酶活性的差異有關[15]。

本研究還發現，腺嘌呤100mg·kg-1+乙胺丁醇125mg·kg-1、腺嘌呤 200mg·kg-1+乙胺丁醇 250mg·kg-1兩組KM小鼠血清UA水平不升反降，同時CR、BUN水平均顯著升高，提示以上兩種造模因素導致小鼠腎損傷。熊湘明等[16]研究發現腺嘌呤會導致腎損傷。臨床報道也提示腎損傷與低尿酸血癥有關[17]，由此筆者推測小鼠血清UA水平的降低與其腎損傷有關。還有研究證實，低尿酸血癥與惡性腫瘤、肝腎疾病、顱腦疾病等具有相關性[18]，應引起高度重視。本研究結果則提示可通過腺嘌呤+乙胺丁醇組合誘導小鼠低尿酸血癥模型，為低尿酸血癥的深入研究提供參考。

在HUA動物模型建立方面，目前國內外對實驗動物的性別和年齡的關注均較少。有研究報道，除了不良飲食習慣和生活方式，HUA患病率與人的性別和年齡也具有密切的關系，男性高于女性、高齡組高于低齡組[19]。據此本研究選用雄性高齡小鼠進行造模研究，更符合人類HUA的發病現狀，可為高齡人群HUA的研究奠定基礎，同時也為全面深入地研究HUA提供新的思路。

綜上所述，本實驗采用灌胃給藥的方式作用于高齡小鼠，進一步驗證了聯合造模效果優于單一途徑；在不同品系的小鼠間比較，KM小鼠造模靈敏度高，而且具有一定穩定性，適合用于HUA研究。本研究的結論可為HUA的動物模型研究提供一定的參考依據，但仍然還存在很多問題，如動物與人類發病機制存在差距，造模所致的腎損傷尚無定論等，對此仍需進一步深入研究，探尋與人類UA代謝更相似、發病機制更接近的動物模型。

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