中西醫學肝硬化逆轉問題探討?

張麗杰，申 弘，胡 萌，張均倡,3△

(1. 澳門科技大學，中國 澳門 999078； 2. 廣東省中醫院珠海醫院，廣東 珠海 519000； 3. 南方醫科大學深圳醫院，廣東 深圳 518000)

肝硬化是慢性肝病的終末期，一旦發生并發癥患者5年生存率常低于50%[1]，目前肝硬化的患病率在全世界大部分地區是不清楚的。近年來，全球肝硬化發病率有增長趨勢[2]。美國最新研究，肝硬化患病率大概是0.27%[3]，我國肝硬化年發病率為17/10萬，城市50～60歲男性肝硬化患者死亡率高達112/10萬[4]。我國肝硬化患者中，由乙肝病毒感染引起者占60%[5]，肝硬化的治療目標是抑制肝纖維化進展和爭取早期肝硬化的逆轉，但是肝硬化到底能否“逆轉”，怎樣稱之為“逆轉”？目前仍存不同見解。

1 中西醫學肝硬化的概念及分期

1.1 中醫學肝硬化概念

古代中醫并無“肝硬化”之名，“肝葉硬”與肝硬化形成的病因病機相符。肝葉硬在中醫最早出于清·高鼓峰的《醫宗己任編·四明心法》，其中述“肝藏血，血少則肝葉硬”[6]。肝硬化早期屬于中醫“脅痛”“積聚”“癓積”等范疇，晚期屬于“臌脹”“黃疸”等范疇[7]。我國現存最早的醫學理論著作《黃帝內經》中《素問·刺熱》曰：“肝熱病者，小便先黃，腹痛多臥，身熱……脅滿痛”，明確指出上述證候與肝臟病變有關。

1.2 西醫學肝硬化概念

西醫中“肝硬化”或“硬化”即“Cirrhosis”最早起源于希臘詞“Kirros”，意為“黃褐色的”，最初用于肝硬化的大體形態描述[8]，后來用于說明肝臟在慢性肝臟疾病過程中組織結構破壞、肝功能紊亂的鏡下表現，并已沿用了200余年。1914年Mallory Frank Burr[9]提出肝硬化不僅是一個進行性的慢性過程，還是一個最終產物。1977年國際肝病病理學組織進一步將肝硬化定義為“肝彌漫性纖維化以及正常肝組織結構轉變為異常結節為特征的病理改變”。該組織還指出，肝硬化是一種慢性、進行性疾病過程，最終導致門靜脈高壓與肝細胞功能衰退[10]。這個概念國內外基本一直沿用至今。

1.3 肝硬化分期

根據肝硬化臨床表現和病變特點，西醫學肝硬化分為代償期和失代償期，代償期多屬于中醫癥積范疇, “脅痛”“積聚”“癓積”等證候符合早期肝硬化的臨床表現；失代償期出現腹水則屬于“臌脹”范疇，“臌脹”“黃疸”等證候則符合晚期肝硬化的臨床表現[11]?，F代病理學家認為，應用病理生理的方法評價各種慢性晚期肝臟疾病，比單純籠統地概括為肝硬化這樣一個病理學術語更符合臨床實際。2011年美國肝病年會[12]建議使用“進展期肝病(Chronic liver disease of advanced stage)代替“肝硬化”(Cirrhosis)，并將其分為三期，即進展期肝病無消退征象、進展期肝病伴消退征象和終末期肝病。然而要更改“肝硬化”這樣一個世界范圍通用的醫學術語，成功地達成廣泛共識并運用到臨床上，可能還需假以時日。

結合既往的研究和臨床我們認為，將肝硬化患者分成三期，即臨床前代償期、代償期和失代償期會更全面、更符合臨床實際[13]。臨床前代償期患者即指參照目前臨床診斷標準尚不能診斷，但根據肝臟大體形態學改變(目視下肝臟表面結節的形成)或組織病理學改變，可以確診為肝硬化的患者，此類患者屬于代償期，有別于臨床可診斷的代償期肝硬化患者，暫稱其為臨床前代償期，其意義在于這些患者經過及時明確診斷后，部分患者通過積極的中西醫結合治療可有肝硬化“逆轉”的表現[13]，這對于肝硬化的臨床與科研都有十分重要的意義。

2 中西醫學肝硬化的形成機制

2.1 中醫學肝硬化形成機制

中醫認為，肝硬化主要是邪毒侵襲、情志郁結、飲酒內傷、勞欲過度、疫蟲感染、黃疸等失治，導致肝脾腎功能失調、正虛邪實，出現氣滯、血瘀、水停積于中焦而成，病位在肝涉及脾、腎、三焦，病變多虛實夾雜、本虛標實。關幼波[14]認為，肝硬化本于氣虛血滯、絡脈不通、氣血不行則肝血虛，肝內肝外肝之纏絡、孫絡、毛絡內外血行不暢[15]、水精代謝不利，從而形成瘀、痰、水、毒及精血虧少肝葉失養而成“肝葉硬”。

2.2 西醫學肝硬化形成機制

肝纖維化是慢性肝損傷的修復反應，由于炎癥的反復發生與修復，細胞外基質沉積和代謝失衡可導致肝纖維化進行性加重而發生肝硬化，甚至肝功能衰竭[16]。肝纖維化的表現為細胞外基質(ECM)過度沉積，它是肝硬化的基礎。肝星狀細胞(HSC)是肝纖維化時ECM的主要來源細胞，其增殖和激活是肝纖維化的中心環節[17]。肝硬化的病理特點是假小葉形成，肝纖維化和肝硬化表面看假小葉存在與否似乎是質的區別，但實際上是由于纖維間隔的逐漸增粗、變寬所致，是量不斷積累的結果，兩者共同發展的過程是ECM的沉積大于分解，其逆轉就需要ECM分解大于沉積，使肝臟中的纖維組織逐漸變少直至消失[18]。

3 中西醫學肝硬化的逆轉問題探討

3.1 逆轉的含義

肝硬化逆轉早期多用“Reversal”，指肝硬化后期病理組織學恢復到正常肝臟組織結構，這類文獻報道目前很少見，其概念在該領域一直存在質疑[19]。2006年Scott L.Friedman[20]嘗試用“Regression”代替“Reversal”，Regression寓指肝纖維化或肝硬化中的纖維化程度較之前減少，沒有規定逆轉的幅度或者要求組織學恢復到正常，對應的臨床概念是達到纖維化穩定或面對持續的肝損傷沒有進展，這一概念容易令人接受。但目前將Reversal和 Regression進行嚴格區別應用不能完全做到，肝硬化究竟能不能逆轉目前還沒有肯定的結論。

結合目前肝硬化可逆轉與不可逆轉的現存觀點及我們既往臨床與科研觀察結果[13]，對于肝硬化逆轉我們認為應該引入廣義和狹義的概念理解。狹義的肝硬化逆轉概念是指肝硬化特征性病理改變(大體形態學的結節或組織學的假小葉)的消失，同時伴有臨床癥狀和體征的消失，英文可借用“Reversal”。廣義的肝硬化逆轉概念既是指肝硬化特征性病理改變的穩定或緩解甚至消失(包含狹義的肝硬化逆轉)，也指肝硬化患者臨床癥狀、體征及客觀檢測指標(包括血清學的血常規、生化、凝血時間、肝纖指標等；影像學的超聲、CT、MRI等)的穩定或好轉，英文可借用“Regression”。從狹義角度講，肝硬化的逆轉還未見到足夠的臨床依據；從廣義角度講，肝硬化的逆轉是肯定的、客觀存在的，這在臨床及相關研究中大量存在。

3.2 肝硬化不可逆轉的論點

1936年Cameron GR[21]在CCl4致鼠肝硬化模型試驗中得出結論，肝硬化發展有兩個階段，第一階段是前肝硬化可逆轉階段(a pre-cirrhotic reversible stage)，其組織學特點很難與肝硬化區分；第二階段是肝臟肝硬化階段(a cirrhotic stage)，一旦達到這個階段肝硬化就不能再逆轉。后有學者[22]研究認為，肝硬化不可逆轉是由肝內門脈血管吻合所決定的，亦有學者[23]強調酶在肝纖維化逆轉中的重要作用，暗示這是肝硬化不可逆轉的潛在關鍵因素，而淡化了細胞吞噬作用。目前多項研究認為，早期肝硬化可以逆轉，晚期則不能逆轉。肝硬化一旦間隔新生血管形成并形成假小葉，門靜脈壓力明顯升高將不能逆轉[24]。從病理學定義角度來看，只要有假小葉存在，肝硬化診斷就存在，只要肝硬化的病理學診斷不改變，肝硬化可以逆轉是難以成立的。這些代表了西方醫學界常見的觀點。

“風癆臌膈”四癥是千年來困擾中醫的“四大頑癥”，其中“臌癥”多是指肝硬化合并腹水。清·日本丹波元堅撰《雜病廣要》稱臌脹為“死癥”：“其若久病羸乏，卒然脹滿，喘息不得，與夫臍心突起，或下利頻頻，百藥遍嘗，未見一愈者耳?！痹のＲ嗔种妒泪t得效方》曰：“脹滿得之未久，或脹或消……若臍心突起，利后復脹急，久病羸乏，喘息不得安，名曰脾胃俱敗，無有愈期?！痹ぶ煺鸷嘧陡裰掠嗾摗吩唬骸耙云渫怆m堅滿，中空無物，有似于鼓，其病膠固，難以治療?！睆堣粗稄埵厢t通》曰：“脈弦為肝克脾胃，脈實則脹，此屬實。關上脈虛即脹滿，此屬虛……虛數者不可治，實大浮洪者易治，沉微細小者難痊……脹而上則喘咳，下則泄瀉。脈浮大沉細，皆不治?！边@些中醫文獻的觀點說明肝硬化發展到臌脹(即失代償期)后，很難治愈即不可逆轉。

3.3 肝硬化可以逆轉的論點

肝纖維化是各類肝實質損害轉向肝硬化并持續進展的共同而基本的環節，抗肝纖維化是阻止肝硬化發展的重要治療環節。2000年Wanless等[25]通過對肝硬化患者病理特征的形態學觀察，提出能夠反映肝硬化逆轉的8項病理特征，并從臨床提出了“肝臟修復復合體”的概念，同時認為“不完全性間隔肝硬化”為肝硬化逆轉的結果而非肝硬化進展過程，并列舉依據直觀地反映了肝實質纖維區逆轉至正常的外觀過程，認為許多不完全性間隔肝硬化的實例可能就是肝硬化逆轉后的形態。2005年Scott L.Friedman在“首屆國際中西醫結合肝病學術會議”的報告[26]中指出：“不僅肝纖維化是可逆的，肝硬化的可逆問題也逐漸明晰起來。丙、乙、丁型肝炎和酒精性肝病所致肝硬化的可逆性，現已被很好地證明了?！?015年Bedossa[27]回顧了肝硬化形成過程中的病理特征,認為小葉結構向結節樣結構轉變只是肝硬化形態改變的一部分，因為血管再生、血管重建、肝竇毛細血管化、竇周纖維化和代謝區域消失都會造成肝臟重要的功能性改變，而產生門靜脈高壓和失代償表現，并由此提出了肝硬化逆轉的三大機制，即膠原降解、肝細胞再生和小葉結構重建。

中醫學在兩千年前《素問·至真要大論》最早提出了積聚的總治療原則：“堅者削之”“結者散之”“留者攻之”，還強調“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止”，即攻治積聚不能傷正氣。宋·徽宗時期的《圣濟總錄》曰：“瘕者為瘕聚……凡使血氣沉滯留結而為病者，治須漸磨潰消，使氣血流通，則病可愈矣?！痹ぶ斓は兜は姆ā吩唬骸跋ダ卜e病，若下亦不退者，當消積藥融化開，則積自消矣?！边@些經典的中醫論點說明肝硬化早期即積聚階段，經對癥治療病情可以完全好轉，即可逆轉。

新中國成立后，我國醫務工作者也陸續進行了中醫藥防治肝硬化及抗肝纖維化的臨床實驗研究, 并取得可喜的進展。1982年姜春華[28]治療肝硬化患者1例，經用活血化瘀、軟堅散結、益氣養陰復方治療3個月，肝右葉結節全部吸收，全身癥狀亦改善，說明肝硬化病變經合理治療是可逆的。1997年王寶恩[29]研究中藥861合劑應用動物實驗得出結論，肝纖維化及早期肝硬化是可以逆轉的，中醫藥的療效是肯定的，其機理是消除炎癥，抑制肝星狀細胞活化，恢復細胞外基質合成與降解的失衡。2003年王寶恩[30]對中藥861合劑治療肝硬化進行臨床研究，均于治療前及治療半年后進行肝穿病理組織學研究并得出結論，肝纖維化的逆轉率為S4期(肝硬化)75%，S3期(肝硬化前期)82%，S2期(纖維隔形成)78%，從而證實肝纖維化和早期肝硬化是可以用中醫藥治療而逆轉的。2017年趙國榮[31]自擬四逆軟肝方治療肝硬化，不論是血清學指標還是影像學及肝臟瞬間彈性試驗均證實肝硬化可以逆轉。

在我們的臨床實踐中，一個乙肝肝硬化代償期患者腹腔鏡下大體形態學顯示，肝臟表面彌漫性小結節樣改變，致密粗大的纖維組織條索樣增生(2004年第1次)。經抗病毒及中藥抗肝纖維化治療后，肝臟表面結節消失至光滑、纖維組織也在變疏消散(2005年第2次、2009年第3次)。表1說明在肝硬化的適當時期，采用合理的治療是可以逆轉的。

4 我們的觀點

表11例乙肝肝硬化患者治療前后大體形態學改變情況

根據中醫文獻內容及現代中西醫對肝硬化逆轉問題的研究和臨床實際情況我們認為，廣義的肝硬化逆轉是客觀存在的，狹義的肝硬化逆轉還需要時間及耐心觀察和期待，利用狹義和廣義的肝硬化逆轉概念來理解和分析相關問題，可以有機地統一肝硬化逆轉的概念，減少相關工作的爭拗；運用中藥抑制纖維的增生，同時促進纖維的降解，是有可能延緩、阻斷甚至逆轉肝纖維化和肝硬化的。中藥含有多種成分，發揮作用往往具有多途徑、多靶點的特點，使其治療肝纖維化具備較好綜合療效優勢。

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