宮頸病變錐切術后高危型人乳頭瘤狀病毒轉歸及相關因素研究進展

王依妮　何玥　吳玉梅

[摘要] 高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染是發生宮頸鱗狀上皮內病變（SIL）和宮頸癌發生及發展的必要條件。宮頸高度鱗狀上皮內病變（HSIL）及宮頸鱗癌ⅠA1期在錐切術后殘留與復發，甚至進展為更嚴重病變的情況仍然存在。HR-HPV的轉歸與宮頸病變轉歸高度相關，HSIL及宮頸鱗癌ⅠA1期行錐切術后的處理及隨訪應參考HR-HPV監測情況。HR-HPV感染指標在隨訪中對宮頸病變轉歸的具體指導意義和影響HR-HPV轉歸的高危因素仍需深入研究。

[關鍵詞] 高危型人乳頭瘤病毒；宮頸高度鱗狀上皮內病變；錐切術；轉歸

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（b）-0025-04

Research progress on the prognosis of high-risk human papillomavirus infection after conization of cervical lesions and its related factors

WANG Yini HE Yue WU Yumei

Department of Gynecological Oncology， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University， Beijing 100006， China

[Abstract] High-risk human papillomavirus （HR-HPV） infection is a necessary condition in the occurrence and development of cervical squamous intraepithelial lesion （SIL） and cervical cancer. There are cases that high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL） and cervical squamous cancer at stageⅠA1 remain or reoccur， or even become more severe after conization. The prognosis of HR-HPV has high correlation with the prognosis of cervical lesion. The treatment and follow-up of HSIL and cervical squamous cancer at stageⅠA1 after conization should be consulted in the monitoring conditions of HR-HPV. It is worthwhile making further study in the specific practical significance of HR-HPV infection indices for the prognosis of cervical lesion during follow-up， as well as the high-risk factors that influence the prognosis of HR-HPV.

[Key words] High-risk human papillomavirus； High-grade squamous intraepithelial lesion； Conization； Prognosis

目前已公認，高危型人乳頭瘤病毒（high risk-human papillomavirus，HR-HPV）感染是發生宮頸鱗狀上皮內病變（squamous intraepithelial lesion，SIL）和宮頸癌發生及發展的必要條件[1-2]。中國癌癥基金會研究顯示，中國城市婦女感染率為15.2%，農村婦女感染率為14.6%。錐切術針對某些宮頸病變診斷的準確性及治愈病變的有效性已達成共識，宮頸高度鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）常規診療方式為錐切術[3]，部分年輕且有生育要求的宮頸鱗癌ⅠA1期患者也可考慮錐切術[4]。然而，其徹底清除HR-HPV感染的效果，目前仍存在爭議。而且，宮頸病變在CKC術后殘留與復發，甚至進展為更嚴重病變的情況仍然存在。越來越多的研究證實，HR-HPV持續感染在其中發揮著決定性的作用。近年來，伴HR-HPV感染的HSIL和宮頸鱗癌ⅠA1期錐切術后的處理及隨訪愈發引起關注，HR-HPV感染指標在隨訪中對宮頸病變轉歸的指導意義也亟待進一步明確。本文主要探討了在該類患者術后隨訪中，監測HR-HPV轉歸的臨床意義、HR-HPV轉歸情況及影響HR-HPV轉歸的因素。

1 HR-HPV轉歸與宮頸病變轉歸的關系

王雁等[5]有研究發現，錐切術應用于宮頸病變，在組織學上的治愈率很高，可達93.7%；錐切術亦對HR-HPV有一定的清除作用，病毒的轉陰率可達68.1%。在宮頸病變已清除但病毒未轉陰的患者中，HR-HPV可以通過隱匿感染的形式重新侵入移行帶，造成術后HR-HPV的持續感染?？紤]到高危型HPV感染，不能僅以傳統的細胞學評估方法，來判斷術后轉歸情況。陳穎穎等[6]Meta分析結合中、法、韓等近年來多項研究提出，HR-HPV感染是錐切術后殘留和復發的危險因素，其OR值高達43.67。歐洲生殖器感染和腫瘤研究組織（European research organization on genital infection and neoplasia，EUROGIN）提出，針對各級宮頸病變，應以HR-HPV監測結果為基礎，進行不同的處理[7]。近年來，有學者甚至預測，術后隨訪重心將從傳統的細胞學檢查轉移到病原學檢測上[8]。有研究稱，術后復查HR-HPV持續陽性同時伴有TCT異常者，殘留或復發的風險較陰性者更高，甚至預示治療的失敗[9]。

目前，CKC術后的常規處理現狀原則上將CKC術后病理作為進一步處理的主要依據。對于LSIL的患者，予以隨診；HSIL者若切緣陰性亦可隨診，若切緣陽性則需重復CKC；宮頸鱗癌ⅠA1期若患者有強烈生育需求，進一步處理方案可同HSIL。根據美國陰道鏡和宮頸病理協會（American society for colposcopy and cervical pathology，ASCCP）的2013年指南，患者應在錐切術后密切隨訪HR-HPV和細胞學，若檢查結果異常則及時行陰道鏡下活檢[10]。具體隨診方式為：術后病理為LSIL的患者，應6個月后復診，若無異?？?年后復診，若仍無異常則可停止復診，若具備細胞學異?；騂R-HPV陽性任一項，則應陰道鏡下活檢；而對于HSIL患者，應在此基礎上增加復診次數，即在術后2年增加1次復診，若無異常則3年后復診，若仍無異常則應以每5年的頻率，持續復診至術后20年。Massad等[11]在術后隨訪中發現，復發多在錐切術后2年內，復發率為5%～25%。故在2年內密切監測HR-HPV轉歸對判斷預后有重要意義[12-13]。

2 伴有HR-HPV感染的HSIL及宮頸鱗癌ⅠA1期患者錐切術后HR-HPV轉歸情況

2.1 HR-HPV轉歸

術前感染HR-HPV的宮頸病變患者在錐切術后，其HR-HPV的轉歸模式大致可分為6種，即早期清除、晚期清除、波動、持續感染、進展、復發[14]。臨床觀察指標可簡化為3種，即轉陰、一過性感染及持續性感染[15]。針對HSIL患者，張忠明等[16]樣本量為806例的研究稱，宮頸環形電切術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）術后6個月內HR-HPV轉陰率為86.17%，曾燕等[17]另一樣本量為205的研究稱，宮頸冷刀錐切術（cold knife conization，CKC）術后6個月HR-HPV轉陰率為63.2%～67.8%，2年轉陰率為88.4%～94.7%。Costa等[18]對于宮頸鱗癌ⅠA1期患者，2年轉陰率約為78%。

2.2 HR-HPV轉歸與宮頸病變復發關系

HR-HPV的不同感染狀態導致宮頸病變復發的風險不同。多重感染較單一感染者復發風險更高[19]。持續性感染將意味著復發風險增加，有研究顯示，De Vuyst等[20]術后復發者中HR-HPV持續感染者占77.5%，而一過性感染與復發的關系尚無定論。同一HR-HPV亞型在2年內持續感染者復發風險明顯增加，而感染過程中HR-HPV亞型更改對復發的風險尚不明確[15]。不同亞型的HR-HPV感染導致宮頸病變復發的風險亦不同，有文獻報道，HPV16單一感染及HPV16合并其他亞型的多重感染，在術后病理復發者的HR-HPV感染模式中居首位[14]。

3 影響HR-HPV轉歸相關因素

影響HR-HPV轉歸的主要相關因素可能為術前HR-HPV感染狀態、病變級別、術后病理提示是否累腺、手術方式，此外，年齡及孕產次也可能影響HR-HPV轉歸。由于術后病理提示切緣陰性方可隨診，若切緣陽性則病變殘留風險極高，需重復錐切[21]，故切緣情況不在討論范圍之內。

3.1 術前HR-HPV感染情況

有多項研究稱，術前HR-HPV分型與術后轉歸情況密切相關。HPV16單一感染及HPV16合并其他亞型的多重感染較其他亞型感染更常發生于術后2年HR-HPV持續感染患者，Giuliano等[7]在全部術后2年HR-HPV未轉陰者中高達71.4%。李寧等[15]有研究稱術后陽性率最高的亞型為16、58、52，León等[22]也有研究認為最難轉陰的亞型為18及31。但不同地區的宮頸病變所最常伴隨的高危型HPV亞型并不相同，在歐洲，HPV16、31、33感染最常發現于HSIL及宮頸鱗癌患者中；在美國，HPV16、18、45在HSIL及宮頸鱗癌患者中感染率最高；在日本，HPV52、58、16感染位列HSIL及宮頸鱗癌患者中前三位；而在中國則為HPV16、52、58，故研究成果的不同也可能是由該分布差異性導致的。術前HR-HPV多重感染與單一感染在術后轉陰率上未體現出明顯差異。

3.2 病變級別

關于宮頸病變級別與HR-HPV的關系，目前尚存爭議。有研究調查了HSIL術后6個月的HR-HPV轉陰情況，稱HR-HPV術后6個月轉陰率隨宮頸病變級別升高而降低[23]，也有研究稱HR-HPV在術后6個月～2年的轉陰率均與宮頸病變級別無明顯關聯[24]。已有研究的樣本量較小，尚需更大樣本的臨床研究。

3.3 是否累腺

徐曉燕等[25]在術后隨訪中發現，術后病理提示累腺者較未累腺者在術后3～6個月的短期清除率低，但在術后18個月～2年的長期隨訪中，二者的HR-HPV清除率分別為74.3%和71.9%，未顯示明顯差別。但該研究同時指出，累腺者仍需比未累腺者更長期的隨訪。另有研究稱，累腺者在術后HR-HPV轉陰率和未累腺者無明顯差別，但隨訪情況反映，累腺者較未累腺者HR-HPV轉陰時間長[17]。

3.4 手術方式

臨床上常用的錐切術主要為LEEP和CKC兩種術式[4]。El-Nashar等[26]薈萃分析綜合了26項研究后顯示，在HSIL診療中，LEEP和CKC對宮頸病變治愈率及HR-HPV清除率相近，其RR值為0.7，無明顯差異。有回顧性分析稱，CKC與全子宮切除術在術后6個月的HR-HPV清除率分別為68.1%和71.2%，未表現出明顯差異[5]。

3.5 年齡

有研究將患者按每10年為一年齡段分組進行研究，發現大于50歲的患者在錐切術前的HR-HPV陽性率低于較年輕者，而術后6個月內HR-HPV陽性率則遠大于較年輕者[27]。此外，術前與術后檢測到的HR-HPV亞型一致率與年齡增長成正相關，表明隨著年齡的增長，錐切術后HR-HPV清除率降低[27]。Zhang等[28]發現錐切術后平均HR-HPV清除率為72.96%～89.4%，大于55歲者在術后2年內的HR-HPV清除率低于較年輕者，僅為50%，且與是否絕經無關。也有研究將此界值定為60歲[29]。但分析較年輕者可因性行為更活躍、攝取更多酒精、使用更多免疫抑制劑等其他因素而影響HR-HPV清除或新感染HR-HPV。

3.6 孕產次

Kim等[29]有研究指出，孕產次可能與預測HR-HPV轉歸有關，但其指導性尚不明確，僅發現孕產次≥3～4次者在術后2年的HR-HPV清除率低于未孕未育者，并分析其可能因為孕期高濃度雌孕激素及與分娩相關的宮頸創傷導致了宮頸柱狀上皮外翻，增加了其暴露在HR-HPV中的概率，也可能與妊娠導致的免疫抑制有關[29]。也有研究在術后跟蹤1年后提出孕產次與HR-HPV轉陰情況無明顯關聯[30]。

4 HR-HPV感染規范化隨訪的研究前景與展望

近年來，隨著對HR-HPV的重視和深入研究，其對宮頸病變進展及術后轉歸的指導意義也日趨明確。目前，將HR-HPV檢測與TCT聯合應用作為錐切術后常規隨訪內容，已達成共識。而對于錐切術后HR-HPV各分型的轉陰時間以及影響轉陰的高危因素，很多學者仍在不斷探索，試圖找到標準化、規范化的隨訪流程及診斷指標，以更好地評估治療效果，監測轉歸情況。因此，HR-HPV感染的規范化隨訪，尚需更多的臨床實驗予以指導。

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（收稿日期：2017-11-24 本文編輯：張瑜杰）