顱腦損傷后預防性抗凝治療的臨床意義

黃月明 段繼新 劉勁芳 韓光魁 李港 崔昌萌 靳峰*

(1美國弗吉尼亞大學醫學中心神經外科，美國 弗吉尼亞州 22903; 2中南大學湘雅醫院神經外科，湖南 長沙410008; 3長沙市第八醫院神經外科，湖南 長沙 410100; 4濟寧醫學院附屬醫院神經外科，山東 濟寧 272029)

顱腦損傷(traumatic brain injury, TBI)是各種創傷中致死和致殘的主要原因，在25歲到44歲之間的人群中死亡率和致殘人數是第一位的，在65歲以上的人群中顱腦損傷引起的死亡率位列第五。而如此高的死亡率被認為與外傷后的靜脈血管栓塞(venous thrombus embolism, VTE)包括深靜脈血塞和肺栓塞有關，尤其在老年顱腦損傷人群中可高達20%。顱腦損傷被認為是發生VTE的獨立因素，它的嚴重程度與VTE的發生率成正比關系[1]。VTE一旦發生，其治療會變得困難，且直接影響患者今后的生活質量，所以防止VTE發生是治療顱腦損傷后的一個重要環節。

一、深靜脈血栓形成

1.VTE發生的機理及臨床表現：顱腦損傷后，血液丟失和患者臥床引起的血液動力學改變，如血流減少和血液回流減慢；其次血管壁和內皮細胞的直接損傷，導致灌注壓下降和炎癥介質如白細胞的產生和介入，這些因素引起血小板激活和纖維蛋白產生導致微循環障礙。另外，星形細胞上的膜結合組織因子產生并與系統性產物導致外源性凝血障礙[2]，而蛋白質C消耗導致的高凝狀態可能加速血栓形成[3]。深靜脈栓塞和肺栓塞的臨床表現，深靜脈栓塞常見癥狀有疼痛，靜脈充血，水腫，皮膚改變如顏色甚至潰瘍等；而肺栓塞的表現有呼吸困難和呼吸加快，胸痛，咳嗽，咯血以及紫紺和肺塌陷等。

2.VTE的預防：VTE的預防包括物理和化學藥物兩種，兩種方法同時使用比單個使用效果要好[4]，物理預防包括使用壓力襪或彈力襪，節律性氣壓裝置。而化學藥物預防主要是針對凝血途徑尤其是外源性凝血途徑的藥物，如普通肝素，低分子肝素以及特異性阻斷凝血途徑的某個階段和位點如Apixaban、Dabigatran 等。

二、顱腦損傷后抗凝治療

1.顱腦損傷后抗凝治療原則：所有TBI都可以在沒有肢體條件限制的情況下使用物理方法，但化學藥物預防性使用如有以下情況則需要根據個體病情和相關醫生的經驗：①國際凝血時間量化比值(international normalized ratio, INR)大于1.5；②血小板小于10萬；③活動性出血；④有腦室外引流(external ventricular drain, EVD)，開顱術或顱內壓(intracranial pressure, ICP)監測，神經系癥狀加重；⑤院前使用過抗凝治療的。而對于沒有上述情形的，需要CT檢查，如果兩次CT顱內情況穩定，且每次間隔在6 h以上，即可使用化學藥物預防VTE。

2.顱腦損傷后抗凝劑的選擇與應用：顱腦損傷后抗凝治療使用哪種抗凝劑呢？原則上是短效、可逆、盡可能口服，有效的拮抗劑使用及有可靠的實驗室檢測。最常使用的有兩種類型，普通肝素和小分子肝素，普通肝素需要抗凝血酶III，它與肝素一起能阻斷多種凝血路徑，如凝血酶，Xa, XIa, XIIa 和IXa等。使用途徑有靜脈或皮下，使用劑量如肝素5 000 U到10 000 U，每8～12 h一次。最大的副作用是出血和血小板減少性紫癜，這些在小分子肝素(low molecule weight heparin, LMWH)不常見，但肝素使用過量時可以使用拮抗劑逆轉。而小分子肝素使用拮抗劑只能部分阻斷，小分子肝素往往通過阻斷特異性的凝血路徑如Xa，使治療更有效，它有比普通肝素更長的半衰期，使它在創傷和顱腦損傷中成為更常用的抗凝藥；使用劑量與體重相關，如依諾肝素鈉(enoxaparin, ENX)30 mg，2/d，治療效果可以通過抗Xa濃度測定[5]。有人證實使用普通肝素或小分子肝素預防顱腦損傷后的靜脈血栓并不增加出血[6]，也有人發現使用小分子肝素預防顱腦損傷后的靜脈血栓，不僅降低靜脈栓塞發生率，也減少了創傷面積，改善神經并發癥[7]。

目前有極少臨床資料顯示口服抗凝劑如直接凝血酶抑制劑Dabigatran 和Xa 特異性抑制劑如Rivaroxaban和Apixaban等對顱腦損傷的影響, IVASCU等發現在外傷前使用過華扶林的腦外傷患者明顯增加死亡率[8]，即使抗凝逆轉，顱內出血依然加重。Franko等[9]則認為INR小于2時使用過華夫林會導致顱內出血增加，在CT陽性的患者中，INR平均為1.97，而CT陰性的患者中INR為2.30，所以迅速糾正INR有利于降低顱內出血幾率。對于使用過抗凝劑的患者，即使GCS 15分，CT正常，仍建議入院觀察。Schaefer 等[10]在試驗研究中使用治療劑量的Dabigatran不增加顱腦損傷后的顱內出血和病情加重，但如果使用過量的Dabigatran, 即使在外傷后30 min內及時使用Dabigatran的拮抗劑也不減少過量Dabigatran 引起的出血，新的拮抗劑仍需探索。

3.顱腦損傷前已使用抗凝劑患者的處理：65歲以上的顱腦損傷患者之所以死亡率是第五位，也與外傷前使用了抗凝劑有關，因為此年齡段的老年人外傷前使用抗凝劑的平均數為3%。有人發現顱腦損傷前使用過抗凝劑的患者死亡率明顯高[9]。所以入院對使用過肝素的患者進行實驗室肝素濃度測定是非常必要的，發現過高濃度時，可以使用拮抗劑，如維生素K，硫酸魚精蛋白(1%)，4 種凝血酶復合物及冰凍血漿等[11]。

4.顱腦損傷后預防性使用抗凝劑：盡管顱腦損傷后預防性使用了抗凝劑，重度顱腦損傷靜脈血管栓塞的發生率仍可高達40%，所以對醫生來說總是面臨一方面需要抗凝劑預防靜脈栓塞發生，而另一方面又擔心抗凝劑帶來的出血風險。目前大多數這方面的處理是依賴先輩的經驗和相關專家的意見而定[12]。

三、顱腦損傷后微循環障礙

1.微循環障礙與繼發性腦損害和凝血障礙的關系：白細胞與微血管內皮細胞之間的粘合被認為是繼發性腦損害的主要病理學基礎。臨床研究表明80%的白細胞基因組在創傷12 h產生反應，這些反應與凝血、免疫、補體反應、C反應蛋白和炎癥反應等過程相關[13]。這些過程在各個相關途徑中產生，并相互影響，最終引起內皮細胞的改變，一方面是內皮細胞間隙增大，導致液體和細胞外滲引起水腫，另一方面導致血小板激活和功能障礙，如此相繼發生的凝血及炎癥反應等一系列過程導致了繼發性腦損害的產生[14-15]。Sillesen等用典型的腦液壓創傷模型發現無論是腦損傷還是腦出血，血小板的激活和功能障礙都是在腦損傷后3 min就出現，相應的凝血因子反應，交感腎上腺系統及補體反應幾乎同時出現，而內皮細胞障礙，炎癥反應及血栓形成是相繼發生的[16]。影響微循環障礙的因素有：①微循環腦血流減少，②微血管收縮，而腦實質外的大血管不見收縮等變化，③微血栓形成[17-18]。而Stein等發現微血栓形成在顱腦損傷后2～3 h就開始出現，在24 h可以形成60%的微血管閉塞，部位多位于同側外傷區外圍[19]。所以，繼發性腦損害的焦點是微血栓形成所致的腦微循環改變，患者的尸檢報告同樣證實了這一點[20]。

2.微血栓形成機制：一是外傷后使內皮細胞內基質和膠原，導致血小板激活和聚集；二是血小板釋放細胞粘附分子激活白細胞之間的粘附。針對微血栓形成引起的微循環障礙的治療方法目前報道的不多，雖然對人腦微循環的直接觀察和研究受到限制，但部分學者在試驗研究領域已有了一定進展。Schwarzmaier等用C57BL6 小鼠腦損傷模型發現腦微循環血栓形成不僅出現在腦損傷表面[21]，在同側腦實質受傷區周圍同樣存在，通過基因剔除和阻斷內源性凝血途徑凝血因子XI的方式發現顱腦損傷后微血栓形成是通過外源性凝血途徑產生的，因為阻斷或剔除凝血因子XI并不改變微血栓的形成，也不增加腦出血。有研究者使用Enoxaparin來了解其對顱腦損傷后微循環的影響，證實ENX可以通過血腦屏障，減少腦水腫和減少損傷面積，其原理被認為ENX 與抑制白細胞激活和白細胞與內皮細胞之間的粘附有關[22]，從而減少血腦屏障破壞和白蛋白與白細胞外滲，抑制蛋白酶釋放和TNF-alpha產生，因此ENX能改善腦外傷微循環通透性?？傮w來說，目前針對微循環處理的報道很少，化學藥物治療還需要更多的實驗和臨床研究。

綜合以上內容，我們認為顱腦損傷后如果沒有明顯抗凝藥物的使用禁忌癥，應該在兩次CT，每次間隔6 h以上證實顱內情況穩定，在外傷后24 h即可開始使用化學藥物預防VTE， 但如果入院發現有凝血功能異常者，應先糾正凝血功能。在預防使用抗凝劑的過程中同時考慮改善腦微循環障礙是必要的。目前比較安全推薦的化學藥物為ENX及特異性阻斷凝血途徑的口服藥如Dabigatran和Apixaban等。普通肝素由于其有較好的拮抗劑存在，如果其藥物濃度監測規范，仍然可以作為常用的預防VTE的抗凝劑之一。