微型無導線心臟起搏器的臨床應用與進展

汪菁峰 梁義秀 宿燕崗

經靜脈植入電極導線和制作囊袋放置脈沖發生器依然是目前植入式心臟電子裝置的基本結構,而導線、囊袋相關的并發癥是困擾臨床醫生的重要問題,包括導線脫位、導線斷裂、靜脈血栓形成、三尖瓣返流、囊袋血腫、導線與囊袋感染等仍嚴重威脅患者健康。因此掙脫導線和囊袋的束縛進而完成起搏器的“無線”革命,是近年來起搏器技術發展的熱點。

隨著起搏器電池技術的不斷發展和電子線路的微型化,微型無導線起搏器誕生了。其將高能電池、傳導環路、起搏電極集成為可全部植入心腔的微型“膠囊”,體積只有傳統起搏器的1/10,直接采用傳統電刺激的方法起搏心內膜,無需經過能量的轉換、發射及接收過程,降低能量損耗,同時進一步減少囊袋帶來的手術復雜性和相關并發癥。目前,通過認證的微型無導線起搏器主要有兩種,一種是NanostimTM無導線起搏器(leadless cardiac pacemaker,LCP,St.Jude Medical),采用主動螺旋固定裝置;另一種是MicraTM無導線起搏器(micra transcatheter pacing system,TPS,Medtronic),采用被動倒鉤狀固定裝置。兩者均基于導管的推送系統,采用高集成能量的微型電池,進行低能耗設計,通過介入操作,能夠可靠地固定于心肌內,其脫位與穿孔的發生率低,便于測試與調控,植入與取出技術易操作。筆者主要結合現有臨床研究,對該兩款微型無導線起搏器的結構與功能、適用人群、植入手術安全性與有效性、起搏器械的移除、與皮下埋藏式心臟轉復除顫器(ICD)的聯合應用等問題作一簡單闡述。

1 微型無導線起搏器的結構、功能及遞送系統簡介

兩款無導線起搏器的形態學特點見圖1。相比之下Micra TPS更為小巧,但預期電池壽命亦較短;Nanostim LCP通過血流溫度調整起搏頻率適應性變化,而Micra TPS通過三維加速計進行頻率應答;Nanostim LCP需通過與體表接觸方能對起搏器進行詢問和程控,MicraTPS則通過射頻遙測系統即可進行起搏器程控、遠程隨訪及自動閾值檢測與奪獲管理;Micra TPS輸送鞘直徑較大,為避免血栓形成,需加強術中肝素的應用;Nanostim LCP通過旋轉遞送導管的手柄,采用主動螺旋將起搏器固定于心內膜(主動固定),Micra TPS則通過四個鎳鈦合金的倒鉤將起搏器固定于心內膜(被動固定);手術操作均需在X線透視下完成,經皮操作,通過配套的遞送系統經靜脈將起搏器置入右室(圖2A)。心腔內超聲雖有助于起搏器定位,但鑒于費用問題及操作復雜性,目前非常規流程。Nanostim LCP和Micra TPS兩種微型無導線起搏器結構功能特點的比較見表1。

圖2 微型無導線起搏遞送系統及移除裝置示意圖

2 微型無導線起搏器的適應證與禁忌證

根據相關臨床研究入排標準[1－3],上述兩款無導線起搏器主要適用于行右室單腔起搏治療的患者(VVIR),包括慢性心房顫動伴完全性房室傳導阻滯或長RR間期;竇性心律伴高度房室傳導阻滯且活動量低或預期壽命較短者;竇性心動過緩偶伴竇性暫停;不明原因暈厥伴心電生理檢查異常(如HV間期延長)。主要禁忌證包括:機械三尖瓣;已存在心內膜電極導線;下腔靜脈濾網置入者;醋酸地塞米松過敏者(起搏器頭端為激素釋放電極);股靜脈解剖異常者;肺動脈高壓;30天內發生急性冠狀動脈綜合征者;極度肥胖以致無法對起搏器進行程控詢問者。根據微型無導線起搏器的優勢,有兩類患者尤其適用:①終末期腎功能衰竭患者,此類患者大多埋有深靜脈導管、血液透析管,是血行感染的高危人群,而無導線起搏器體積小,周圍有快速的血流沖涮,心腔密閉與外界無交通,因此不易發生感染相關并發癥;同時無導線起搏器保留中心靜脈或周圍靜脈不被占用,對血透患者亦至關重要[4]。②之前植入經靜脈起搏器,反復感染或靜脈栓塞患者,植入微型無導線起搏器則可杜絕相關并發癥發生。

3 微型無導線起搏器植入安全性及有效性

2013年Reddy等[1]發表的Leadless研究是首次測試Nanostim LCP在人體安全性與有效性的臨床研究,共入選33例患者,手術成功率97%;隨訪90天,2例患者(6%)發生嚴重不良事件,其中1例因右室穿孔心包壓塞導致死亡,另一例則經未閉卵圓孔將起搏器植入左室,后成功取出重新植入右室。在隨后的LEADLESSⅡ研究[2]中,共入選526例患者,植入成功率達95.8%。12個月隨訪,起搏感知參數良好,90%以上患者符合既定要求(即R波振幅≥5.0m V,輸出閾值≤2.0 V/0.4 ms),其中平均R波振幅(9.2±2.9)m V,起搏閾值(0.58±0.31)V/0.4 ms。嚴重不良事件發生率6.5%,其中包括心臟穿孔1.6%,因起搏閾值升高而重新手術0.8%,血管相關并發癥(如出血、動靜脈瘺、假性動脈瘤等)1.2%,起搏器脫位1.1%,其中4例進入肺動脈,2例進入右股靜脈,所有脫位起搏器均成功取出;此外尚有7例患者因閾值升高、心功能惡化等原因成功取出起搏器。整個研究過程中,28例(5.3%)患者死亡,均與植入器械無關,其中2例與手術操作相關。

表1 兩種微型無導線起搏器結構功能特點的比較

針對Micra起搏器的Micra TPS研究[3]于2013年12月開始,2015年5月入組結束,共入選725例患者,手術成功率99.2%(719/725)。6個月隨訪,98.3%患者輸出閾值≤2.0V,其中平均起搏閾值、R波振幅、起搏阻抗于植入時分別為0.63 V/0.24 ms,11.2 m V,724Ω,6個月隨訪時分別為0.54 V/0.24 ms,15.3 m V,627Ω,各項參數于隨訪過程中均逐步趨于穩定。嚴重不良事件發生率4%,其中心臟穿孔或心包壓塞1.6%,動靜脈瘺或假性動脈瘤等血管相關并發癥0.7%,血栓栓塞并發癥0.3%,1例患者因起搏閾值升高重新植入,無起搏器脫位事件發生。目前正在進行的Micra Post-Approval Registry是一項前瞻性、非隨機對照、多中心注冊研究[5],預計入組植入Micra TPS患者共1 830例,主要觀察植入術后30天內相關并發癥的發生率。中期結果對已入組的795例患者進行了總結分析,手術成功率99.6%,植入時平均起搏閾值、R波振幅、起搏阻抗于植入時分別為0.6±0.5 V/0.24 ms,(11.4±5.3)m V,(721±181)Ω;6個月隨訪時起搏閾值(0.6±0.3)V/0.24 ms,阻抗(572±115)Ω。術后30天內,12例患者(1.5%)發生嚴重不良事件,其中心臟穿孔或心包壓塞1例,起搏器脫位1例,穿刺血管相關并發癥6例(包括血腫、動靜脈瘺、假性動脈瘤等),深靜脈血栓1例,其他胸痛、肺水腫、敗血癥等各1例。研究中共22例患者死亡,無一例與起搏器械相關?？傮w而言,Nanostim和Micra兩款微型無導線起搏器植入成功率高,電學參數穩定,并發癥發生率低。目前為止,還沒有針對兩種無導線起搏器的對比性研究,從研究結果看,兩者總體并發癥的發生率基本相當。

4 微型無導線起搏器與傳統經靜脈起搏器的比較

新近有文獻比較了無導線起搏器與傳統單腔起搏器術后早期并發癥的發生率,術后2個月內前者器械相關并發癥發生率(4.8%)略高于后者(4.1%)[6],但兩者并發癥的具體種類及占比差異較大。傳統起搏器術后早期并發癥主要為氣胸(0.6%～0.9%)、電極脫位(0.1%～1.7%)、囊袋血腫(0.2%～0.7%)和心臟穿孔(0.1%～0.3%);而無導線起搏器術后早期主要并發癥為心臟穿孔(1.6%),血管相關并發癥(0.9%)、起搏閾值升高需重置電極(0.5%)和起搏器脫位(0.5%)。而12個月長期隨訪結果顯示,Micra TPS較傳統起搏器總并發癥減少48%(4.0%vs 7.6%,P＜0.01),再住院率降低47%(2.3%vs 4.1%,P＜0.05),因各種原因導致的起搏裝置移除降低82%(0.7%vs 3.8%,P＜0.01)[7];Nanostim-LCP則較傳統起搏器并發癥降低71%。

目前微型無導線起搏器與傳統經靜脈起搏器相關并發癥的比較僅限于歷史對照結果,缺乏“頭對頭”研究,但現有的間接對照結果表明無導線起搏器可顯著降低氣胸、鎖骨下靜脈血栓或阻塞、導線斷裂磨損、囊袋感染等并發癥,但增加心臟穿孔及股靜脈血管相關并發癥。

5 微型無導線起搏器的移除

起搏裝置的安全移除是微型無導線起搏器廣泛應用于臨床的重要前提。研究顯示正常人體右室可容納3個Micra TPS裝置[8],因此當無導線起搏器電池耗竭時,除了關閉其起搏感知功能,及時將其取出亦可為以后的治療提供更多余地。此外,由于起搏閾值異常升高、起搏裝置感染或需升級為雙心室起搏等原因,亦需將起搏裝置取出。Nanostim LCP和Micra TPS的近端均設有一個接口,在X線透視下,相應的抓捕器械通過股靜脈鞘與起搏器尾端同軸錨定后,逆時針旋轉2圈左右即可將整個無導線起搏裝置取出(圖2B)。一般而言,激素釋放電極6周左右即可與心內膜形成纖維包裹,因此起搏電極的移除分為早期移除(≤6周)與晚期移除(＞6周)?，F有臨床研究結果顯示,Nanostim LCP早期移除成功率100%(5/5),晚期移除成功率91%(10/11),其中2/3患者起搏器植入時間超過6個月(平均346天),起搏器移除后30天內,無手術相關并發癥發生,證實右室無導線起搏器移除是安全可行的[9];而未能取出的1例患者是由于起搏器植入部位不當,受瓣膜附屬結構影響,導致抓捕器無法與起搏器成功錨定所致。Micra TPS相關數據顯示無導線起搏器植入后6個月內,9例患者嘗試移除起搏器,7例成功移除,1例于植入后229天因纖維包裹嚴重以致無法取出,另1例則因X線透視機故障導致移除手術失敗。與傳統經靜脈起搏器類似,因Micra TPS為被動固定電極,其頭端與心內膜組織形成纖維包裹更為牢固,導致起搏器移除相對較為困難。動物實驗結果顯示Micra TPS植入28個月后,起搏器成功移除率75%(3/4),病理解剖顯示未成功移除者由于起搏器被纖維組織完全包裹所致。因此如何充分利用現有的影像學技術判斷起搏器與纖維組織包裹程度,從而正確評估器械移除的風險,是今后重要的研究方向。

6 微型無導線起搏器與皮下ICD

近年來全皮下ICD(S-ICD)系統問世并開始應用于臨床,其導線與脈沖發生器均位于皮下,除顫導線不直接接觸心臟及相關靜脈,尤其適用于不能經靜脈植入ICD導線者。由于S-ICD不具有常規起搏功能,有癥狀性心動過緩需要起搏者或存在頻繁單形室性心動過速(VT)能被抗心動過速起搏(ATP)有效終止者不適合植入S-ICD。隨著無導線起搏器的誕生,S-ICD聯合應用無導線起搏器的理念亦同時誕生了。Tjong等[10]在動物(n＝2)及人體(n＝1)上同時植入SICD及Nanostim-LCP,電生理檢測顯示Nanostim-LCP起搏功能和S-ICD感知功能無相互干擾,且除顫治療不影響Nanostim-LCP的正常功能。病例報道顯示Micra TPS與SICD亦無相互影響[11]。Boston Scientific公司研發了一種SICD與無導線起搏器的聯合裝置(圖3),其主要特點為SICD→無導線起搏器單向傳遞信號,而后者同時具備抗心動過緩起搏與ATP功能。Tjong等[12]在40例動物(包括羊8例、豬5例和犬27例)體內植入S-ICD與無導線起搏器的聯合裝置,植入成功率98%(39/40),并對其中23例犬進行90天隨訪。隨訪結果顯示無導線起搏器VVI工作狀態良好,S-ICD感知到的VT事件99%(398/401)均成功傳遞至無導線起搏器,并100%進行ATP治療;無論竇性心律、起搏心律、VT/心室顫動,S-ICD均可正常感知。S-ICD與無導線起搏器聯合裝置的應用目前仍處于動物試驗階段,其安全性和有效性有待大型臨床研究進一步證實。

7 微型無導線起搏器的局限性、前景與展望

現有的無導線起搏系統仍存在一些問題有待解決:①首先,現有的無導線起搏產品僅適用于富有腱索和室壁較厚的心室起搏,由于心房壁薄,無腱索等結構,2種微型起搏器均無導線的彈性支撐,無法固定于心房,不能實現更符合生理需求的心房起搏或房室同步起搏;可能的解決辦法是采集體表心電圖波形,正確識別和記錄心房波,從而達到心房跟蹤心室起搏的目標。②其次,無導線起搏器電池耗竭時如何處理也是一大難題。有關無導線起搏器移除的臨床數據十分有限,隨著時間延長,植入的無導線起搏器有可能被全部包埋入心內膜纖維組織中,此時耗盡電量的起搏器很難經靜脈移除,只能將起搏器關閉(程控為OOO模式),但這種曠置在右室的起搏器是否會增加血栓風險、右心功能不全及系統移位風險,目前尚不得而知。因此,無導線起搏似乎更適用于老年患者,對年輕患者的獲益程度尚需長期隨訪研究來證實。③此外,現有的臨床研究數據顯示無導線起搏器心臟穿孔及股靜脈血管相關并發癥的發生率較高,但有望通過對植入者技術的培訓控制并發癥的發生。最后,無導線起搏器費用相對昂貴,其單價大約為傳統單腔起搏器的4～5倍,高昂的費用某種程度上亦限制了其推廣應用。

圖3 無導線起搏器與皮下ICD聯合應用

總體而言,無導線起搏器擺脫了囊袋和導線的束縛,完全避免了囊袋和導線感染的相關并發癥,操作簡單、便捷、創傷小,使起搏器植入的總體并發癥顯著下降。隨著無導線起搏技術的迅猛發展,無導線起搏器將不僅僅局限于右室起搏,而是逐步實現右房、左室的無導線起搏,并通過電子集成技術完善各起搏裝置間的感知、起搏協調工作,進入真正的起搏“無線”時代。