T細胞營救計劃

呂默默

在中國象棋里，只有車、馬、炮、兵四種棋子可以跨過“楚河漢界”，到對方的“陣地”沖鋒陷陣。倘若這些棋子無法“過河”殺敵，這盤棋就不可能贏。與之相似，在癌癥免疫治療過程中，T細胞也需要“過河”才能發揮最大作用。最近，美國杜克大學的皮特教授領導的團隊在腦部腫瘤的研究中發現，進入大腦的腫瘤能使身體免疫系統中的T細胞被“囚禁”在骨髓中無法“過河”殺敵，他們仔細研究了導致這一現象發生的原因，并大膽地開展了關于T細胞的營救計劃，這為以后的癌癥免疫治療帶來新的曙光。

T淋巴細胞：抗擊腫瘤的“主力軍”

手術、放療和化療是癌癥治療的三大傳統療法，免疫療法則是近年來備受矚目的“第四種療法”。癌癥免疫療法是幾種免疫治療手段的統稱，目前最熱門的兩種療法分別是免疫檢查點抑制劑療法和T細胞免疫療法（簡稱CAR-T）療法。

在人體免疫系統中，T淋巴細胞（簡稱T細胞）是保衛人體的重要“士兵”，具有識別“敵我”的能力，也是抗擊腫瘤的“主力軍”。當T細胞識別出基因突變的癌細胞之后，就會發起攻擊，在一定程度上治療癌癥，延緩病程。雖然癌細胞也有自我保護機制——“偽裝逃逸”，但近年來科學家逐漸破解了這種癌細胞特有的機制，讓T細胞“擦亮雙眼”，能準確地查殺癌細胞。所以提高T細胞的濃度，對治療癌癥有著非常積極的作用。

身體里出了“叛徒”

皮特教授多年來一直專心致力于腦癌治療的研究，他的團隊發現新確診、還未接受治療的膠質母細胞瘤（腦癌的一種）患者的免疫力竟然十分低下。通常健康人體內的CD4輔助T細胞（T淋巴細胞的一種，免疫系統里的“主力軍”）的數量在每毫升7 000—10 000之間，但膠質母細胞瘤患者卻只有不到200。這樣低的濃度不僅讓患者免疫力低下，更容易受到各種感染，同時也會使得癌癥進一步惡化。

T細胞最初來源于骨髓的造血干細胞，經過一步步分化，形成初始T細胞。初始T細胞再轉移到胸腺。起初，這些“士兵”在這里鍛煉、成長， “變身”為武功更高強的“士兵”——T淋巴細胞，成長了的“士兵”們再通過胸腺釋放到全身血液和淋巴循環系統中，上場殺敵。

究竟是什么原因使得殺敵的“士兵”T細胞變得這么少呢？皮特教授的團隊在研究中發現，這些負責運送“士兵”的系統并未出現差錯，而是源頭出現了問題，我們的身體里出現了“叛徒”。

研究團隊建立了膠質母細胞瘤小鼠模型，檢查這些小鼠的骨髓后，發現T細胞在這里的數量比一般情況下高出了3—5倍之多！但其他免疫細胞并沒有增多，只有T細胞這個特殊“士兵”增加了。

這是什么原因呢？研究人員從腫瘤小鼠身上收集T細胞并打上標記，然后再注射回腫瘤小鼠體內，發現這些T細胞很冤枉，它們很愿意去前線“殺敵”，但實在出不去！

骨髓為什么要“當叛徒”，將T細胞“囚禁”呢？隨著研究的深入，研究人員發現了這其中的秘密。

被破壞的“通行證”

去海外旅游需要護照，《西游記》中師徒四人去西天取經也有通關文牒，研究人員發現T細胞從骨髓里出來也需要類似的“通行證”。

通常T細胞表面帶有大量結構各異的受體，其中多是識別各式各樣的抗原和做傳遞信號之用，此外受體還有一個很重要的作用——身份識別，作為進入人體器官的“通行證”。假如T細胞丟失了出入骨髓的受體，也就是專有的“通行證”，就會被“囚禁”在骨髓中。

實驗人員在排除了幾種受體之后，把目標鎖定在一個叫SIP1的受體上。已有研究表明，SIP1的物質形成可以作為幫助T細胞離開骨髓的“通行證”。如果小鼠腦中的膠質母細胞瘤“暗中”破壞了T細胞表面這一特殊“通行證”，T細胞就被困在了骨髓當中，無法到達身體各處去抗擊癌細胞。

皮特的團隊已經做了其他對照實驗，其中之一是把乳腺癌、黑色素瘤和神經膠質瘤分別移入小鼠的顱腦當中進行觀察。實驗結果顯示，這些腫瘤細胞都會引起身體中骨髓的“背叛”，反而將T細胞“囚禁”。這說明骨髓的這種行為與腫瘤種類無關，而是與腫瘤的生長位置有關。至于這些癌細胞如何破壞T細胞表面的“通行證”，科學家仍需要一段時間才能查明真相。

營救T細胞

既然T細胞表面的“通行證”被破壞了，給它再做一個不就行了？然而，在T細胞表面重建“通行證”十分困難。

研究團隊首先使用了基因技術在一些突變小鼠T細胞表面固定S1P1受體“通行證”，T細胞果然可以順利出入T細胞。之后，科學家又使用了4-1BB激動劑，這是一種可以“叫醒”并使得T細胞變得活躍起來的物質。使用了這兩種技術之后，患上膠質母細胞瘤的小鼠長期生存率提高了50%。但現在仍沒有穩定的藥物使得SIP1這種“通行證”固定在T細胞表面，所以大范圍營救T細胞很難實現。

如果不能給T細胞這個“士兵”重新做“通行證”，那么讓骨髓主動放行可行嗎？研究團隊也做了這方面的嘗試，使用了一種叫“粒細胞集落刺激因子”的物質來使得骨髓主動釋放沒有“通行證”的T細胞，加上配合4-1BB激動劑讓T細胞活躍起來，如此雙管齊下，小鼠的生存率提升了40%。

雖然以上方法都有一定的療效，但科學家的最終目標仍然是找到腦部腫瘤破壞T細胞“通行證”的具體過程，從根源解決骨髓“囚禁”T細胞的行為，如此便可徹底營救T細胞了。

除了營救T細胞之外，科研人員還給它進行了基因工程改造，給“士兵們”裝上了一個專門識別癌細胞的“導航儀”，大大提高了T細胞對癌細胞的識別能力和攻擊力。這就是備受矚目的癌癥免疫療法CAR-T療法。對于使用傳統手段難以治愈的白血病患者，此療法緩解或治愈率超過50%，其卓越的成績為最終治愈癌癥帶來了希望。

隨著對癌癥免疫反應以及調控機制的深入了解，科學家研究出了更多有效的治療癌癥的方法，這其中癌癥免疫療法有望撐起“半邊天”，成為癌癥治療的重要手段?；蛟S在未來，像T細胞這樣的“士兵”真的變為了癌細胞的終結者，讓癌癥成為可治可控的病癥。