經皮冠狀動脈介入治療相關冠狀動脈微循環障礙的研究進展

歐洋 沈偉 施海明

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是恢復冠狀動脈有效血運的主要手段，使患者獲益明顯。2018年4月全國介入心臟病學論壇（CCIF）公布了2009-2017年中國大陸PCI患者數，從公布的數據上看PCI術數量逐年上升。在成功血運重建患者中，排除急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭、瓣膜病等后，仍有高達30%患者存在持續心絞痛和（或）勞力誘發心肌缺血的證據［1］。還有一部分患者能觀察到無臨床癥狀的心肌壞死標志物［如心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）、肌酸激酶］的釋放。這些與冠狀動脈微循環障礙密切相關［2］。因此，本文就PCI相關冠狀動脈微循環障礙進行綜述。

1 定義的沿革及演進

1958年Sones等［3］開展了全球第一臺冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）術。1970年Favaloro等［4］開展了世界上首例冠狀動脈旁路移植術。1977年Grüntzig完成第一臺經皮冠狀動脈球囊成形術［5］。半個多世紀以來，這三項技術逐步得到完善，應用至全球數億患者，許多患者因此獲益。然而，心外膜冠狀動脈阻塞似乎并不能解釋所有心絞痛的發生。其中一部分患者即使有心絞痛癥狀，但CAG卻未發現有明顯堵塞的血管，這一類應該歸入哪一類疾病呢？1973年Kemp［6］第一次將該病命名為X綜合征（syndrome X）。1988年Cannon等［7］將其命名為微血管性心絞痛（microvascular angina）。2007年Camici 等［8］將此病命名為微血管功能異常（microvascular dysfunction）。2013年歐洲心臟病學會將該病命名為微血管功能異常，并列入冠心病臨床類型中［9］。冠狀動脈微循環（coronary microvascular）是指心外膜動脈中由前小動脈（直徑為100～500 μm）和微小動脈（直徑＜100 μm）共同組成的微循環系統，該部分在CAG不能顯示，當冠狀動脈微循環系統結構、功能或血管外異常即發生冠狀動脈微循環障礙，或稱為冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）［10］。Camici等［8］提出CMD按其發生的臨床基礎可分為四種類型：（1）無心肌疾病和阻塞性冠狀動脈疾病的CMD；（2）阻塞性冠狀動脈疾病的CMD；（3）心肌疾病的CMD；（4）醫源性CMD，包括PCI術后、冠狀動脈旁路移植術后及心臟移植術后等。

隨著臨床中引入敏感的cTn，發現近1/3行擇期PCI的患者術后cTn升高。因此，在最新的《第四版心肌梗死通用定義（2018年）》［11］指南中，更新了圍術期心肌損傷和心肌梗死的定義。圍術期心肌損傷是指：術前cTn正常的患者，術后大于99%參考值上限（upper reference limit，URL）；或術前值超上限但處于穩定或下降趨勢的患者，術后值較術前值增加＞20%。圍術期心肌梗死是指：術前cTn正?；颊咝g后超過99%URL的5倍（PCI術患者）或10倍（冠狀動脈旁路移植術患者），或術前cTn升高患者術后升高超過20%；并具備心肌缺血證據。通常PCI術后cTn升高有兩種情況，目前臨床常見的并發癥（包括無復流、血管夾層、邊支閉塞及急性血栓等），常伴隨急性心肌缺血，出現cTn升高；絕大部分無并發癥的患者也出現cTn升高，肉眼觀察不到，這可能與CMD相關。

2 PCI相關CMD的危險因素

PCI相關CMD的危險因素較多，雖未充分闡明，目前可分為以下幾類：（1）患者相關危險因素。高齡、系統性動脈粥樣硬化、左心室射血分數降低、糖尿病、慢性腎病、全身炎癥反應、抗血小板藥物抵抗、遺傳、后天個體易感性等，這些因素均可能導致CMD。全身炎癥包括高敏C反應蛋白、白細胞計數升高、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等。有研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者容易發生微血管和大血管病變，這與心臟風險的升高有關［12］。糖尿病微血管病變在臨床較為常見，可以累及不同部位和器官，如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、周圍神經病變等。糖尿病微血管并發癥是因微小動脈、毛細血管、微小靜脈的功能和結構變化引起的。李萌玫等［13］將行擇期PCI的急性心肌梗死患者分為2型糖尿病組與非2型糖尿病組，結果顯示，2型糖尿病組患者微循環阻力指數顯著高于非2型糖尿病組［（29.12±7.45）U比（22.74±6.87）U，P=0.011］，提示2型糖尿病患者PCI術后比較容易發生CMD。臨床表現中，術前心肌標志物升高的急性冠狀動脈綜合征患者術后PCI相關CMD風險更高［14］?；颊邔寡“逅幬?，如阿司匹林、噻吩吡啶類藥物抵抗，則會增加血栓形成風險。遺傳和后天個體易感性在PCI相關的冠狀動脈微循環中起著重要調節作用。動物模型和人體試驗均證實，存在獲得性危險因素（如高膽固醇血癥和糖尿?。┑幕颊呖赡芨菀装l生CMD［15-18］。（2）血管病變相關危險因素。多支血管病變、鈣化、偏心性病變、血栓、斑塊負荷、病變數量、分叉病變、病變血管嚴重扭曲等可能導致術后心肌標志物升高［19-21］。Stone等［22］通過多中心研究了富含脂質成分粥樣硬化斑塊的影響，術前85例患者心肌標志物均為正常范圍，斑塊成分使用血管內超聲-近紅外光譜檢測。結果證實了富含脂質成分的斑塊易于發生PCI相關心肌損傷，而且這種情況下的心肌損傷更多是遠端微血管障礙和栓塞引起的。（3）手術相關危險因素。支架擴張、邊支支架置入、冠狀動脈夾層形成、血管痙攣、遠端栓塞、隱靜脈移植都與冠狀動脈微循環相關［23］。

3 PCI相關CMD的發病機制

臨床中導致PCI相關CMD的病理機制多樣，這些機制在不同臨床條件下有所不同，但在同一情況下可能交互作用。（1）遠端栓塞。對于PCI患者，其冠狀動脈內膜存在不穩定或穩定動脈粥樣硬化斑塊。對于不穩定斑塊，在PCI術過程中因操作可使其破裂，雖然不影響心肌灌注，但可能會釋放炎癥因子和血管活性物質，如內皮素-1，形成微栓。而冠狀動脈中的中性粒細胞可能將微栓和炎癥因子傳播到遠端，導致遠端栓塞，引起微循環障礙甚至心肌梗死。當微栓阻塞冠狀動脈毛細血管＞50%時，心肌灌注開始下降；微栓還可能加重再灌注損傷。對于穩定斑塊，在PCI術中因操作可致其向不穩定斑塊轉變，進而產生上述反應引起CMD。（2）缺血損傷。PCI過程中可能出現冠狀動脈夾層、血管急性閉塞、術中迷走反射血壓低、冠狀動脈低灌注、因病變復雜手術時間過長及球囊擴張時間過長等，這些會引起缺血癥狀，造成微血管功能異常。長時間缺血后在電鏡下可觀察到嚴重的毛細血管損傷，以內皮突起和膜結合物為代表的物質阻塞了毛細血管管腔，血管紅細胞填充內皮間隙，這種改變伴有既往缺血區心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）的降低［24］。由于內皮細胞上P選擇蛋白表達缺失，炎癥細胞黏附內皮的現象很常見。此外，心肌間質水腫和心肌細胞腫脹壓迫毛細血管和小動脈，進一步減少流經這些功能障礙血管的流量［25］。從而引起微血管結構異常，導致CMD。（3）再灌注損傷。當PCI成功后冠狀動脈再灌注，此時冠狀動脈中存在的中性粒細胞、血小板隨血流填充至冠狀動脈微循環，中性粒細胞-血小板聚集物進一步堵塞毛細血管腔，還會產生大量血管收縮物質和炎癥介質，引起CMD和阻塞。此外，因缺血時間增長，心肌細胞內H+濃度增高，Na+/H+交換增強，細胞內Na+增加，導致細胞膜Na+/Ca2+交換增強，引起鈣超載，血管收縮增強，導致線粒體膜滲透性轉換孔的開放，加重鈣超載，細胞內Ca2+濃度升高，引起心肌細胞腫脹。當再灌注時伴隨著pH值的快速正?；?，細胞外滲透壓迅速恢復正常，細胞膜便發生破裂。同樣，長時間缺血的中性粒細胞在心臟再灌注過程中釋放氧化劑、蛋白水解酶和促炎介質，導致組織和血管內皮細胞損傷。受損內皮細胞釋放縮血管物質，中性粒細胞和血小板共同促使冠狀動脈微循環維持這種微血管收縮狀態［26］，導致冠狀動脈微血管結構異常，發生CMD。對于ST段抬高型心肌梗死患者，及時行急診PCI實現再灌注是目前治療的關鍵［27］。部分患者心外膜冠狀動脈實現血運重建后，心肌再灌注卻很少或者未成功，這種現象被稱為“無復流”（no-reflow），現普遍被認為是微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）引起的。MVO引起CMD，最終影響心肌再灌注，導致預后不良［28］。1974年Kloner等［25］首次在動物試驗中報道了MVO現象。所以無復流現象實質為冠狀動脈微血管功能嚴重失調。（4）原發性血管收縮。在PCI術后，擴張部位和遠端可能發生冠狀動脈狹窄，因而術后CMD仍可能繼續存在。這是由于可逆性的α-腎上腺素受體能介導冠狀動脈微血管收縮所致，臨床上表現為PCI術后仍有心肌缺血癥狀。

4 PCI相關CMD的防治

成功的PCI讓患者獲益，但PCI術后發生CMD則會減少甚至抵消獲益，因此需進行預防和治療。

4.1 機械性預防

（1）直接支架置入術。PCI術中操作不當引起CMD的情況不少見，如球囊過度擴張。一項研究顯示，與球囊預擴張后支架置入相比，直接支架置入可以降低穩定型心絞痛患者PCI術后CMD的發生率［29］。而一項Meta分析發現，直接支架置入術在臨床終點上并不優于球囊預擴張后支架置入術［30］。因此，這些研究結果還需要進一步臨床驗證。（2）遠端和近端保護過濾器。目前臨床上常用的防止微栓塞的血管遠端保護裝置是過濾器和抽吸導管（血栓切除術）。使用過濾器進行遠端保護在大隱靜脈移植物（saphenous vein graft，SVG）行PCI中似乎是有益的，但在冠狀動脈行PCI中沒有常規使用。SAFER試驗［31］顯示，在SVG中應用栓塞保護裝置顯著降低了圍術期心肌梗死的發生率，且隨訪30 d時主要不良心血管事件的相對風險降低了42%。當遠端保護裝置在SVG干預中不可行時，近端保護裝置是一種替代方法。

4.2 缺血預適應（ischaemic preconditioning，IPC）

IPC是指在冠狀動脈病變支架置入術前，首先使用球囊多次、短時阻塞冠狀動脈，造成短暫性心肌缺血，誘導機體對PCI術后缺血再灌注損傷的保護作用。這種內源性心臟保護現象機制是復雜的。Laskey等［32］研究了IPC在經皮穿刺冠狀動脈腔內成形術期間的作用，將150例患者隨機分為預處理組和對照組，預處理組通過兩次冠狀動脈球囊充氣（間隔5 min）再行PCI，與對照組相比，預處理組患者肌酸激酶（reatine kinase，CK）升高率顯著降低（7.1%比25%，P＜0.005）。通過對遠離心臟的器官或組織進行短暫的非致死性缺血和再灌注，可以達到類似的心臟保護水平，從而避免了直接治療心臟的需要，這種現象被稱為遠端缺血預適應（remote ischaemic preconditioning，RIPC）［33］。曾凱東等［34］研究了RIPC對成功行PCI ST段抬高型心肌梗死患者冠狀動脈微循環灌注的影響，將受試者分為RIPC組與對照組，RIPC組術后校正的心肌梗死溶栓治療試驗（TIMI）幀數低于對照組［（18.12±6.4）幀比（26.04±8.55）幀， P＜0.001］，而術后1 h ST段回落率≥70%比例則高于對照組（88% 比 64%， P=0.014），差異均有統計學意義。這種心臟保護干預是非侵入性的、簡單的，幾乎沒有成本，未見明顯不良反應。

4.3 藥物預防

（1）抗血小板藥物。血小板活化在PCI相關心肌梗死的病理生理學過程中起重要作用，抗血小板藥物是一線預防藥物，以抵消PCI相關CMD。阿司匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制藥能有效防止并發癥或減少圍術期心肌損傷。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制藥通過特異性表面膜糖蛋白細胞受體附著在膠原蛋白和von Willebrand因子上并被激活。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體因其在血小板聚集中的核心作用而備受關注。一項Meta分析表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制藥已在多項臨床試驗中顯示可降低圍術期梗死［35］。但目前只建議在冠狀動脈內血栓形成風險高的患者中應用臨床雙聯抗血小板方案［36］。（2）腺苷。腺苷是體內嘌呤核苷酸的代謝中間產物，是冠狀動脈血流代謝調節的關鍵環節。低氧血癥、冠狀動脈低灌注等因素引起心肌供氧/需氧失調，最終使腺苷生成和釋放增加，從而舒張冠狀小動脈，增加心肌血流量，促進氧氣釋放。一項小樣本隨機研究發現，腺苷治療組術后肌酸激酶同工酶增加值為（1.15±1.9）μg/L，對照組為（7.36±10.12）μg/L，表明腺苷能降低圍術期心肌損傷的程度［37］。腺苷能否改善再灌注治療中的微循環灌注尚有爭議，需要更多循證醫學證據。（3）他汀類藥物，即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制藥。研究發現這類藥物除具有降脂作用外，還具有多種非降脂多效作用，包括改善內皮功能、減少氧化應激、減少血小板黏附、增加動脈粥樣硬化斑塊穩定性等［38］。一氧化氮被認為是心臟保護的重要信號分子，參與了他汀類藥物治療的其他多效作用，其多效性可能在臨床療效中扮演重要角色。（4）β 阻滯藥。β 阻滯藥一是通過降低心肌收縮力、心率和血壓，進而降低心肌耗氧量，同時通過延長心臟舒張期增加冠狀動脈及其側支血供和灌注，來減少和緩解心肌缺血發作；二是可縮小梗死范圍。一項研究報道顯示，與對照組相比，PCI術前冠狀動脈注射普萘洛爾（15 μg/kg）可減少PCI圍術期急性心肌梗死的發生［39］。（5）曲美他嗪。曲美他嗪是一種哌嗪衍生物，具有舒張冠狀動脈作用，因其附加的保護心臟的預適應特性而被廣泛研究。曲美他嗪可保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內腺苷三磷酸水平的下降，保證離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運轉，維持細胞內環境的穩定。一項隨機安慰劑對照試驗表明，266例患者再灌注前30 min給予60 mg曲美他嗪負荷劑量，術后肌鈣蛋白I水平顯著降低［40］。但還需更大樣本的研究提供進一步的循證醫學證據。（6）尼可地爾。尼可地爾是腺苷三磷酸敏感的鉀通道的開放劑。一項動物模型研究發現，尼可地爾有助于改善心肌血供，降低梗死心肌范圍，還能減少中性粒細胞的活化［41］。郭文玉等［42］以冠狀動脈慢血流患者為研究對象，將其分為A組和B組，A組給予尼可地爾治療，B組給予阿托伐他汀治療，結果認為尼可地爾可有效降低患者微循環阻力指數，改善冠狀動脈微循環。

5 小結與展望

PCI相關CMD在臨床中不容易識別，隨著PCI的普及和冠狀動脈微循環檢測技術的發展，臨床逐漸認識并重視PCI相關的CMD，治療上也開始強調PCI相關CMD的防治。因此，我們需要及時發現PCI相關的CMD，并給予及時有效的干預。

我國近年來在診斷和治療阻塞性心外膜冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease， CAD）方面取得了飛速的進步。但我們面臨的挑戰是超越傳統心外膜CAD的認識，深入理解PCI相關CMD的危險因素、發病機制、診斷、預后、防治。這將需要標準化的非侵入性和侵入性診斷方案，更多和更大的隨機對照試驗，以及良好的合并微血管疾病的患者人群。