心脈隆注射液對高齡2 型心腎綜合征患者的療效評價

邵偉華 王素星 呂彩霞 李芳 李秀芩 王娜

河北省人民醫院老年病二科（石家莊050051）

隨著我國生活水平、醫療條件的提高，高齡（≥80 歲）老年人日益增多，據2013年統計，我國高齡老年人已達到2 300 萬［1］。心力衰竭是老年人常見病，多發病，在老年人群中患病率超過10%。高齡老年人腎小球體積及數量下降，腎小球硬化率高［2］，且因病服用多種治療藥物，腎臟負擔重，當出現心功能不全時，極易合并腎功能不全。因此，心腎綜合征（cardiorenal syndromes，CRS）成為近年來醫學研究的熱點。CRS 指心臟或腎臟中任一器官急性或慢性功能障礙時，另一器官繼發急性或慢性病變的臨床綜合征。根據心腎疾病發病的急慢和先后，將CRS 分為5 個亞型。2 型CRS 是指慢性心功能不全導致慢性腎臟病進行性惡化［3］。對于2 型CRS 的西藥治療方法雖然能夠改善2 型CRS 患者的臨床癥狀，但如ACEI、利尿劑、血液超濾等藥物及方法對腎功能具有一定的損害作用，臨床尚未取得令人滿意的效果［4-5］。高齡老年人由于各臟器代償能力差，2 型CRS 的治療效果更差，急需探求新的有效安全的治療藥物。

心脈隆注射液具有通陽利水，益氣活血的功效，但用其治療高齡2 型CRS 的療效及機制的臨床研究甚少。本研究觀察心脈隆注射液對高齡2型CRS 患者的中性粒細胞明膠相關載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、高敏肌鈣蛋白T（high-sensitive cardiac troponin T，hs-cTnT）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的影響，評價心脈隆注射液對高齡2 型CRS 的療效及安全性，并探討其可能的作用機制，為該藥治療2 型CRS 提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年11月至2017年2月河北省人民醫院老年病科就診的診斷為2 型CRS的患者86 例，年齡≥80 歲，根據隨機數字表法隨機分為對照組43 例和心脈隆組43 例。對照組男26例，女17 例，平均年齡（84.3±2.21）歲，NYHA 心功能分級Ⅲ級22 例，NYHA 心功能分級Ⅱ級21 例?；A疾?。焊哐獕盒孕呐K病9 例，平均病程30年，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病22 例，平均病程23年，老年退行性瓣膜性心臟病12 例，平均病程15年；心脈隆組男26 例，女17 例，平均年齡（83.8 ±1.98）歲；NYHA 心功能分級Ⅲ級22 例，NYHA 心功能分級Ⅱ級21 例?；A疾?。焊哐獕盒孕呐K病10例，平均病程32年，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病21 例，平均病程25年，老年退行性瓣膜性心臟病12 例，平均病程17年。兩組在年齡、性別、心功能分級、基礎疾病構成方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有入選患者對本研究均知情并簽署同意書，本研究通過醫院倫理委員會審查通過。

1.2 病例入選與排除標準 入選標準：年齡≥80歲；符合急性透析質量改善會議于2008年制定的的心腎綜合征診斷標準。病例排除標準：其他類型心腎綜合征、急性感染性疾病、結締組織疾病、急性心肌梗死、腫瘤、血液系統疾病。

1.3 方法

1.3.1 干預方法 對照組參照2014 中華醫學會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南》給予神經激素拮抗劑、利尿、β 受體阻滯劑等抗心衰治療，并聯合應用保腎藥物。心脈隆組在對照組相同的治療方案基礎上加心脈隆注射液（云南騰藥制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20060443）5 mg∕kg 加入5%葡萄糖注射液200 mL日二次靜脈點滴，治療時間為15 d，用藥前進行心脈隆注射液皮試，皮試陽性者轉入對照組。

1.3.2 一般指標測定 兩組患者均于實驗開始前及治療15 d 后測定心電圖、血尿便常規、血壓、心率等；觀察兩組患者治療前后癥狀、體征、心功能分級并記錄出現的不良反應；于我院老年病科病房內完成6 min 步行實驗測定。

1.3.3 血清學指標測定 患者治療前后血清BNP、hs-cTnT、BUN、Scr、eGFR（我院生化室羅氏全自動電化學發光免疫分析儀Cobas e601 完成測定）；ELISA 法測定NAGL（試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司）；老年科病房抽取臥位，普通飲食條件下抽空腹靜脈血測定血漿PRA、AngⅡ、ALD（我院核醫學科測定）；我院超聲室固定一名有經驗超聲醫師測定LVEF（美國GE-VIVID 7 型超聲診斷儀測定）。

1.3.4 療效判定 顯效：胸悶、氣短癥狀改善，肺部啰音減少，雙下肢水腫減輕；心功能分級（NYHA）提升2 級；有效：胸悶、氣短的臨床癥狀以及肺部啰音，雙下肢水腫體征有所改善，心功能分級（NYHA）提升1 級；無效：胸悶、氣短的臨床癥狀以及肺部啰音，雙下肢水腫體征無好轉甚至加重，心功能無改善或惡化?？傆行?（顯效+有效）∕總例數×100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0 統計軟件進行統計學分析，計量資料以x ± s表示，組內比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后腎功能指標比較 心脈隆組患者經治療后，血清Scr、BUN、NGAL 較治療前下降，eGFR、24 h 尿量較治療前均升高，與對照組比較上述指標改善更明顯，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；對照組BUN、NGAL 治療后較治療前下降，24 h 尿量較治療前均升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），Scr較治療前有所下降，eGFR較治療前有所升高，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后心功能指標比較 兩組治療15 d LVEF、六分鐘步行距離較治療前均升高，心脈隆組較同期對照組上述指標改善更明顯，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組治療后BNP、hs-cTnT 較治療前均下降，心脈隆組較同期對照組比較上述指標下降更明顯，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后PRA、AngⅡ、ALD 比較 兩組患者經治療后PRA、AngⅡ、ALD 較治療前均降低，心脈隆組較同期對照組下降更明顯，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組療效及不良反應 對照組總有效率：72.1%，心脈隆組總有效率86.0%，兩組對比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。心脈隆注射液給藥前均給予皮試，實驗過程中兩組均無不良反應發生。

表1 兩組治療前后腎功能指標對比Tab.1 Comparison of renal function indicators before and after treatment in two groups ±s

表1 兩組治療前后腎功能指標對比Tab.1 Comparison of renal function indicators before and after treatment in two groups ±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05;兩組治療后相比，△P ＜0.05

組別對照組心脈隆組例數43 43 43 43時間治療前治療15 天治療前治療15 天Scr（mmol∕L）130.10±23.76 123.42±17.35 126.57±27.56 104.00±17.53△*BUN（μmol∕L）9.34±1.36 7.82±1.18*9.28±1.31 7.03±0.98△*eGFR（mL∕min）40.21±4.89 41.96±3.09 42.47±6.90 53.44±4.32△*NGAL（ng∕mL）290.60±56.16 249.15±55.63*285.70±55.50 216.30±39.48△*24h 尿量（mL）405.33±90.70 712.67±81.01*384.07±48.43 810.67±86.14△*

表2 兩組患者治療前后心功能指標變化Tab.2 Changes in cardiac function indicators before and after treatment in two groups ±s

表2 兩組患者治療前后心功能指標變化Tab.2 Changes in cardiac function indicators before and after treatment in two groups ±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05;兩組治療前后相比，△P ＜0.05

組別對照組心脈隆組例數43 43 43 43時間治療前治療15 d治療前治療15 d LVEF（%）42.6±4.06 49.6±5.46*41.50±3.24 44.50±4.17△*六分鐘步行（m）274.93±80.17 333.33±74.80*271.60±75.79 389.33±62.50△*BNP（mmol∕L）4078.60±980.95 3157.20±735.90*4101.30±975.34 2232.20±650.35△*hs-cTn（pg∕mL）20.13±3.02 16.13±2.07*20.20±3.05 13.87±1.51△*

表3 兩組患者治療前后血清PRA、AngⅡ、ALD 的變化Tab.3 Changes of serum PRA，AngII，ALD before and after treatment in two groups ±s

表3 兩組患者治療前后血清PRA、AngⅡ、ALD 的變化Tab.3 Changes of serum PRA，AngII，ALD before and after treatment in two groups ±s

注：相同組治療前后相比，*P ＜0.05;兩組治療后相比，△P ＜0.05

組別對照組心脈隆組例數43 43 43 43時間治療前治療15 d治療前治療15 d PRA（pg∕mL∕h）2241.67±298.50 1874.60±219.35*2214.73±280.57 1681.53±285.26△*AngⅡ（pg∕mL）57.40±12.56 47.93±11.78*56.00±11.59 39.40±7.93△*ALD（pg∕mL）234.60±25.26 205.33±25.03*235.80±20.40 180.00±29.76△*

表4 兩組患者療效比較Tab.4 Comparison of the efficacy of the two groups 例

3 討論

研究表明，心衰和腎衰有共同的病因及危險因素，如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化等［6-7］，而這些危險因素是高齡老年人的常見病，多發病。心腎兩器官相互影響，增加了患者的住院率及病死率。CRS 的治療已成為跨學科的臨床難題。

心脈隆注射液是從美洲大蠊提取物中精制而成的中藥靜脈注射制劑，國家二類中藥新藥，具有益氣活血，通陽利水功效，國內目前主要應用于急慢性心力衰竭的治療，并取得了較好的治療效果。研究證實心脈隆注射液能保護血管內皮，增加心肌收縮力，抗心肌重構，抑制心肌過氧化損傷［8-9］。本研究在常規抗心力衰竭的基礎上加用心脈隆注射液治療15 d 后，PRA、AngⅡ、ALD 的水平較治療前明顯下降（P＜0.05），雖本研究抗心力衰竭治療中有ACEI、ARB 及螺內酯的應用，但通過與同期對照組比較，心脈隆組較對照組下降更明顯（P＜0.05）；以上結果提示心脈隆注射液有可能對RAAS 的活性具有一定的抑制作用，而RAAS 過度激活是心衰和腎衰發病及惡化的共同病理生理基礎［10-11］，早期抑制RAAS 活性，可盡早阻斷2 型CRS 的病程進展。

NGAL 是一種分泌性蛋白，由腎小球濾過，在腎小管重吸收，生理狀態下分泌量極少。當腎功能受損時，腎小管上皮細胞受到損傷，立即分泌大量的NGAL，通過誘導腎小管間質中浸潤的中性粒細胞發生凋亡從而保護腎功能免受炎性細胞的損害［12］。目前臨床最常用的評價腎功能指標為血肌酐，但只有當大約1∕3～1∕2 的腎功能喪失后，血清肌酐水平才會有明顯上升，且肌酐水平受人體肌肉質量影響很大，與年齡、性別相關，高齡老年人肌肉含量減少，所以根據血清肌酐的水平會出現高估腎功能的狀況［13］。研究顯示，血漿NGAL 在腎損傷發生后2 h 之內升高，其對急性腎衰竭檢測的敏感度、特異度均高于血肌酐［14］。本研究結果顯示，心脈隆組患者經治療后NGAL、Scr 水平較治療前均下降（P＜0.05），eGFR、24 h 尿量較治療前升高（P＜0.05），且改善較同期對照組更明顯（P＜0.05），說明在高齡2 型CRS 患者中治療心力衰竭的基礎上加用心脈隆注射液可更及時有效的改善患者腎功能。對照組治療后Scr 較治療前下降，eGFR 較治療前升高，但差異無統計學意義（P＞0.05），考慮可能與血清肌酐及根據肌酐計算的eGFR 反應腎功能改善的靈敏性較NAGL 差，且具有滯后性。也可能是樣本量少，造成了偏移的結果。

hs-cTnT 并不是一個新的心肌損傷的標記物，而是對傳統的肌鈣蛋白檢測方法的改進，采用化學發光免疫測定法使得檢測的結果敏感性提高了10 倍［15］。選擇hs-cTnT 作為心肌受損的檢測指標，能更早期，準確的反應心肌受損的情況。另有研究顯示，慢性腎臟病患者中hs-cTnT 升高非常普遍，并且與腎臟功能有明確的相關性［16］。本研究結果顯示，兩組患者經治療后BNP、hs-cTnT 較治療前均下降（P＜0.05），心脈隆組較對照組下降更明顯（P＜0.05）；兩組治療后LVEF、六分鐘步行距離較治療前均有升高（P＜0.05），心脈隆組較對照組升高更明顯（P＜0.05），以上研究結果提示在常規抗心力衰竭治療基礎上加用心脈隆注射液，對患者心功能的改善更明顯，效果更好，可在短時時間內快速改善患者心功能，延緩CRS 的進展，提高治療的有效性。

綜上所述，本研究采用NGAL、hs-cTnT 等反應心腎損傷的早期、敏感標志物來監測病情，評價心脈隆注射液的治療效果，結果更準確；在常規治療慢性心力衰竭基礎上加用心脈隆注射液，明顯改善了高齡老年2 型CRS 患者的心腎功能，其機制可能是心脈隆注射液通過抑制RAAS 過度激活來實現的；心脈隆注射液提高了高齡2 型CRS 治療的有效率，且安全性良好。后續將增大樣本量進一步研究心脈隆注射液在分子水平治療2 型CRS的機制，為該藥的臨床推廣應用提供科學證據。