脂肪組織在脂肪性肝病發生發展中的作用

脂肪組織是體內最大的貯能庫，參與了能量代謝、內分泌穩態、炎性反應等生理病理過程。無論是飲酒還是肥胖，均會改變脂肪組織的功能，對肝臟和全身的健康產生一系列的影響。脂肪性肝病是一種常見病，依據有無大量飲酒史可分為酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[1]。 本文將綜述飲酒和肥胖者的脂肪組織發生的變化，以及這些變化對脂肪性肝病發生發展的影響。

1 脂肪組織的概述

哺乳動物體內的脂肪組織分為白色脂肪組織、棕色脂肪組織和米色脂肪組織。脂肪細胞是脂肪組織的基本功能單位，起著存儲和吸收的關鍵作用[2]。依據所在部位，脂肪組織可分為皮下脂肪和內臟脂肪。機體肥胖時，內臟脂肪更易發生炎性反應，對全身的炎性反應和代謝產生更大的影響。成年人體內的棕色脂肪組織約為100 g。由于棕色脂肪組織包含高密度的線粒體組織，故使其有別于白色脂肪組織。棕色脂肪的功能主要是通過解偶聯蛋白1(UCP1)產熱而不是儲存能量[3-4]。人體棕色脂肪組織量與體質指數(BMI)呈負相關。動物實驗發現，棕色脂肪組織減少或缺失會導致胰島素抵抗和肥胖[5]。

白色脂肪組織是機體脂肪組織最大的組成部分，其主要以三酰甘油的形式存儲，并以游離脂肪酸(FFA)的形式釋放能量。FFA被血液循環脂蛋白復合物中的脂肪細胞所吸收，這一過程依賴于脂肪組織中毛細血管內皮細胞表達的脂蛋白脂肪酶的作用。在脂肪細胞中，FFA再次被酯化成三酰甘油。在代謝需求時，通過激素敏感性脂肪酶(HSL)水解三酰甘油釋放FFA，FFA在線粒體中氧化成乙酰輔酶A，然后其可進入Krebs循環產生三磷酸腺苷(ATP)[6]。脂肪細胞的脂肪生成及分解依賴激素相關的信號通路。進食狀態下，較高的胰島素循環水平抑制脂肪分解并促進脂肪生成，而在禁食或運動期間，兒茶酚胺信號會促進脂肪分解。除了能量儲存外，脂肪組織也會吸收血液循環中的FFA，以防止脂肪酸異位沉積產生脂肪毒性。脂肪組織如同能量緩沖器，既能儲存能量以備不時之需，又能避免脂肪的有害影響。脂肪組織還有其他功能，其中重要的功能是其在全身能量平衡中的作用。脂肪組織調節內分泌系統，釋放瘦素等脂肪因子[7]。瘦素能作用于中樞神經系統，抑制食欲并促進能量消耗。此外，脂肪組織還能釋放脂聯素、網膜素、內脂素等，參與能量及胰島素敏感度的調節[7-9]。

米色脂肪同時具有白色脂肪和棕色脂肪的功能，能在兩者之間轉換。當未受外界刺激時，米色脂肪細胞與白色脂肪細胞相似，為單泡脂肪細胞，細胞內UCP1水平很低，其主要作用是儲存能量。當機體交感神經興奮時，米色脂肪細胞的形態學及生物學特征發生改變，細胞內出現許多散在的小脂滴，UCP1水平及氧化磷酸化水平升高，其主要作用是參與適應性產熱[10-11]。

2 脂肪組織與肥胖

2.1 脂肪組織與能量代謝

肥胖是由于體質量調節失控引起能量攝入增加或能量消耗減少導致的。除了貧困國家和地區，全球大部分國家和地區的肥胖癥發生率逐年升高。盡管肥胖機體的脂肪組織總量增加了，但內臟脂肪并不成比例地增加，并且存在性別和人種之間的差異(男性和亞裔人群更易出現脂肪蓄積)[12-13]。內臟脂肪對胰島素敏感度較低，與NAFLD相關[14]。 脂肪組織體積的增大由脂肪細胞的肥大和增生共同導致。若缺少足夠的基質，脂肪細胞肥大會引起局部缺氧，從而導致局部炎性反應和脂肪細胞功能障礙。肥大的脂肪組織與不良代謝特征相關，如胰島素抵抗和血脂異常。肥大的脂肪細胞形成炎性反應表型，更易壞死，吸引更多的巨噬細胞到達脂肪組織[15]。

2.2 脂肪組織與內分泌

肥胖會影響脂肪組織分泌細胞因子。除脂聯素以外，大多數細胞因子會因為肥胖而增加。這種改變同樣出現在NAFLD患者中[16-17]。NAFLD患者血清瘦素水平升高的程度與疾病嚴重程度呈正相關[18]。此外，NAFLD患者血漿脂聯素水平與無NAFLD的肥胖者相似，但其水平因肝臟疾病的嚴重程度而異，脂聯素水平越低反映疾病越嚴重。脂聯素水平降低的機制可能與脂肪細胞肥大引起局部缺氧時缺乏足夠基質結構支持有關[19-20]。此外，趨化素、內脂素、視黃醇蛋白等在肥胖者及NAFLD患者體內的表達也升高，機制尚未明確[21]。

2.3 脂肪組織與免疫調節

巨噬細胞向脂肪組織浸潤是肥胖癥的重要變化。浸潤的巨噬細胞數量及表型受脂肪細胞和周圍基質血管成分分泌的趨化因子的影響。肥胖狀態下脂肪組織中的巨噬細胞數量可以是正常狀態下的數倍。趨化因子增加也受細胞肥大及缺氧的影響。除了脂肪組織中巨噬細胞數量增加以外，肥胖與其表型向促炎性狀態轉變有關[22]。脂肪組織中巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，可降低脂肪細胞對胰島素的敏感度，引起三酰甘油合成減少，刺激脂肪分解，增加FFA的產生。其他脂肪組織相關的免疫細胞在肥胖過程中也會發生變化，如樹突狀細胞數量增多、中性粒細胞浸潤增加、調節性T細胞減少等[23]。脂肪組織中巨噬細胞和細胞因子的基因表達水平與NAFLD患者肝臟組織的病理學變化相關。脂肪組織的炎性反應調節基因表達水平與肝臟疾病進展階段相關。此外，脂肪組織中巨噬細胞浸潤程度與肝臟壞死、炎性反應及纖維化程度相關[24]。

3 脂肪組織與乙醇

3.1 乙醇與能量代謝

乙醇的攝入會引起脂肪組織發生氧化應激，進而導致其過氧化。此病理過程包括生物膜不飽和脂肪酸減少、膜的流動性降低，激活磷脂酶，促進前列腺素、白三烯的合成，進而促進炎性反應[25]。乙醇過量攝入可增加能量消耗，并將脂類作為優先使用的能量。乙醇會引起脂肪組織缺氧，促進脂肪細胞發生凋亡[26]。慢性乙醇攝入能引起胰島素抵抗，促進脂肪組織分解并增加FFA產生。脂肪組織的分解在急性酒精性肝炎患者中尤為顯著。但在晚期肝硬化階段，患者的脂肪分解反而減少，這可能是由于隨著疾病的發展，乙醇的攝入減少或停止[27]。動物實驗發現，乙醇通過誘導UCP1增加棕色脂肪組織，并可促進棕色脂肪組織氧化[28]。

3.2 乙醇與內分泌調節

乙醇攝入改變了脂肪組織的內分泌功能。瘦素是NAFLD的關鍵調節點，它能刺激腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶參與脂質氧化和脂肪合成。 短時間內大量飲酒會降低瘦素水平，而長期攝入乙醇則會提高血漿瘦素水平。瘦素水平可能與酒精性肝硬化患者的肝損傷程度相關。研究發現瘦素水平與丙氨酸氨基轉移酶水平及肝脂肪變性程度呈正相關。瘦素能通過刺激轉化生長因子-β(TGF-β)促進肝星狀細胞(HSC) 的活化，進而促進肝纖維化[29-30]。中等量和大量飲酒會導致脂聯素水平升高，這與肥胖癥患者的脂聯素水平下降有所不同。但臨床研究與動物實驗獲得的數據有所不同[31-32]。

3.3 乙醇與免疫調節

由乙醇攝入引起的脂肪組織炎性反應與由肥胖誘導的變化非常相似。乙醇刺激脂肪細胞誘導細胞色素P250E1介導的調控，提高脂肪組織中TNF-α、趨化因子2(CCL2)和白細胞介素-6(IL-6)等細胞因子的表達水平[33]。此外，乙醇會誘導脂肪組織中缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)的表達[34]。乙醇還會引起巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和T細胞浸潤[33]。

4 脂肪組織和肝臟

脂毒性是NAFLD發病機制中的重要一環。NAFLD患者的體循環和肝臟中的FFA明顯增多，伴有飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸比例升高。攝入的FFA在肝細胞中被酯化為三酰甘油，與肝脂肪變性程度存在直接關系。增多的FFA破壞了胰島素在肝臟中的敏感度，導致甾醇響應元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)的轉錄，促進肝臟新生脂肪的形成，進一步引起肝脂肪變性[35-36]。此外，FFA還能通過刺激核因子-κB(NF-κB)信號通路并激活肝臟巨噬細胞來促進炎性反應[37]。

瘦素與脂聯素在肝臟中的作用相反。瘦素可以促進纖維化，而脂聯素對肝臟損傷有保護作用。瘦素通過TGF-β1介導肝巨噬細胞和HSC相互作用擴大肝纖維化反應[35]。瘦素還能促進肝巨噬細胞分泌TNF-α[38]。脂聯素通過改善TGF-β誘導的氧化應激并減少肝巨噬細胞對脂多糖的敏感度，從而起到保護作用。

脂肪組織炎性反應釋放的細胞因子會影響肝功能。脂肪組織中巨噬細胞分泌的可溶性TNF-α通過JNK信號通路和抑制NF-κB信號通路誘導肝細胞凋亡，還能通過細胞間黏附分子-1 (ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1) 等黏附分子調節肝臟免疫功能。急性肝損傷時，IL-6 能通過轉錄因子STAT3調控肝臟蛋白。慢性肝損傷時，IL-6能引起肝臟胰島素抵抗并促進肝細胞再生[39]。CCL2也能直接影響肝細胞代謝并改善胰島素抵抗。在NAFLD患者中，CCL2可促進巨噬細胞向肝臟轉運。當CCL2缺失時，肝脂肪變性會減輕[40]。

5 酒精性肝病和NAFLD

肥胖是酒精性肝病(ALD)發病機制中的重要輔助因子。 肥胖在大量飲酒人群中很常見。 與單純的肥胖或酗酒相比，乙醇過量攝入和肥胖的組合極大地增加了肝臟相關死亡的風險[41]。BMI是飲酒者出現肝脂肪變性、肝纖維化和肝硬化的獨立危險因素。此外，肥胖還能增加肝細胞癌的風險。與體質量正常的個體相比，肥胖者更應控制乙醇的攝入量。對于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者適量飲酒的潛在益處一直存在爭議。適量飲酒可改善胰島素抵抗，改善脂聯素分泌。流行病學研究數據表明，每日飲酒不超過兩杯可能會降低NASH相關肝纖維化的風險。但這些研究數據都是基于患者自我報告的乙醇攝入量。嚴格控制混雜因素會減少適度飲酒的益處?？紤]到乙醇還能增加心血管疾病的風險[42]，因此對于NAFLD患者應盡量減少乙醇攝入量。

6 結語

NAFLD和ALD都是不良生活方式引起的疾病，其特征在于肝臟內脂肪過度累積。肥胖和飲酒都會顯著改變脂肪組織的功能。脂肪細胞中三酰甘油存儲的功能被破壞，過多的脂肪酸被輸送至非脂肪組織，這是肝臟脂肪變性發生的關鍵。乙醇攝入者和肥胖癥患者的脂肪組織蓄積會釋放許多內源性炎性因子和免疫細胞浸潤，引起脂肪組織缺氧及炎性反應。脂肪組織對肝臟實質和非實質細胞的功能均會產生影響，引起炎性反應和纖維化。但肥胖和NAFLD患者的脂聯素表達水平較低，而ALD患者的表達水平較高。NAFLD與代謝綜合征的關系更為密切，因此許多研究都聚焦在通過干預脂肪組織治療NAFLD。較簡單的方法是控制體質量，減肥能改善NAFLD患者的肝損傷。藥物治療措施主要在于針對脂肪組織的過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)。PPAR-γ對脂肪細胞的分化、增殖及FFA的吸收、酯化至關重要。格列酮類降糖藥能激活PPAR-γ，使脂肪細胞分化成更多小脂肪細胞，并可改善其對胰島素的敏感度。研究發現吡格列酮和羅格列酮能改善NASH患者的肝纖維化，其中吡格列酮已被推薦用于NASH患者的治療。相關的有效性在ALD患者中未得到充分驗證。治療ALD患者的較常見和有效措施仍是戒酒。但由于許多飲酒者伴有肥胖，并且有不適當的飲酒量，會導致代謝障礙。因此，減少乙醇攝入和戒酒能改善高血壓、血脂異常、肥胖等代謝問題。

總之，脂肪組織在脂肪性肝病的發生、發展中扮演了重要的角色。脂肪組織通過影響能量代謝、內分泌穩態和免疫反應等參與調控脂肪性肝病。通過控制飲食、運動及藥物等手段針對脂肪組織進行干預，也許能為脂肪性肝病的防治提供新的思路和策略。