急性缺血性腦卒中側支循環的影像評估

陳聚惠 苗重昌*

腦側支循環是指當腦血管局部發生嚴重狹窄或閉塞時，機體形成吻合血管環起到代償作用，保證狹窄或閉塞血管所供血區域得到基本的血供，避免發生缺血壞死，它的生成可能是由動脈之間的壓力梯度引起的。隨著急性缺血性腦卒中的靜脈內溶栓及血管內介入治療達到再灌注的隨機對照試驗的成功，側支循環潛在的重要性逐漸顯現。目前有大量的動物及臨床試驗著重于研究促進腦側支循環的形成的方法及藥物，因此對側支循環進行便捷有效的評估顯得尤為重要。

1 腦側支循環特點

側支循環主要分3級，1級側支循環即顱底吻合血管環（Willis環），在血管閉塞后數秒內就會代償性地對缺血區進行旁路灌注，當1級側支循環灌注不足以維持腦灌注時2級側支循環即軟腦膜吻合血管建立及眼動脈逆流以代償灌注，3級側支循環即新生小血管，側支循環的血管為微動脈及小動脈，特點是血管管腔細，血流速度慢，具有高度動態性，并且需要建立時間比較長。側支循環主要是對缺血半暗帶區進行灌注來維持腦組織灌注[1-2]。側支循環具有高度動態性，缺血區域內小的側支血管可能永久存在，而位于缺血半暗帶區的小血管是短暫存在的[3]，在發生自發性再灌注后，側支循環功能減退、消失。另外，側支循環供血區組織特別脆弱，側支循環供血區缺血程度進展速度與殘余血流量成反比[4]。

2 側支循環的重要性

2.1 側支循環與核心梗死的關系 目前普遍認為側支循環良好者，核心梗死體積小，基于CT血管成像（CTA）評估的側支狀態與CT灌注成像（CTP）評估的核心梗死體積呈負相關，CTA側支循環評分差者，具有較大的核心梗死體積，且側支循環差與梗死進展、較大的最終梗死體積具有相關性[5-6]。Miteff等[7]提出，側支狀態可能是在沒有干預的情況下半暗帶惡化速度的標志，而不是半暗帶體積大小的標志，這符合側支決定梗死進展的觀點，即隨著側支循環的減少,半暗帶發展為梗死。

2.2 側支循環與治療時間窗及再灌注的關系 急性缺血性腦卒中的血管內治療有著嚴格的時間窗要求，病人預后與溶栓時間明顯相關[8]。但也有研究發現側支循環良好者即使在腦缺血癥狀發作6 h后也能從血管內治療中獲益，而側支循環差者，再灌注治療時間僅超過60 min即與梗死病灶發展、出血轉化以及預后差有關[9]。因此，側支狀態可成為在傳統治療窗口以外的病人接受血管內治療后獲益的標志。

大型多中心的前瞻性研究卒中介入治療Ⅲ期試驗（IMS-Ⅲ）亞組研究[10]顯示，側支循環良好與預后良好具有相關性，提示側支循環對于卒中后血運重建有著重要作用。Bang等[11]研究表明血管內治療前側支循環良好者發生完全再通的比例約是側支差者的2.5倍。另外一項系統性meta分析顯示治療前良好的側支循環者血管再通及再灌注的成功率較高，神經功能恢復良好；而側支循環差者，就算有良好的再灌注，神經功能情況仍然較差[12]。

2.3 側支循環與預后的關系 在過去大量的臨床研究中，側支循環狀態對急性缺血性腦卒中預后的影響已得到充分的認識。良好的側支與較小的缺血性梗死相關，并與溶栓治療后臨床預后良好相關[2，13]。治療前側支循環良好是預后良好的獨立預測因子，并且發生出血轉化的概率及死亡率較低。側支差者發生癥狀性出血轉化概率更高，Willis環不完整病人接受溶栓治療后，發生癥狀性出血轉化的概率是Willis環完整者的3倍[2，14-15]。穩定的軟腦膜側支循環獨立地預測了有利的遠期結果，并且在未接受溶栓或血管內治療者中，這種相關性更強，無論是否給予血管內治療基線側支評分均可預測結局[16]。由此可知，有效的側支循環可以減緩缺血半暗帶缺血惡化速度，良好的側支狀態與輕度卒中相關，并且在靜脈溶栓和血管內介入治療后成功的再灌注和良好的臨床結果具有相關性；相反，側支循環差者發生晚期再灌注以及預后不良可能性增加，因此對于基線側支循環的評估顯得尤為重要。

3 評估側支循環的方法

3.1 DSA 在對大腦側支循環結構的顯示方法中，傳統認為數字減影血管造影（DSA）是金標準，不僅能夠提供高時間分辨力的動脈期、毛細血管及靜脈期各階段的直接血管影像，顯示大動脈及分支小動脈的閉塞，還可對再通血管進行標準化分級，顯示側支循環的空間分布范圍[17]。但其有創且費時，特別是在急性期時，對側支血管的顯示常常不完整，如不包括靜脈期、無對側或椎基底系統的影像等。因此，DSA通常只限用于缺血性腦卒中的急性血管內介入治療[18]。

3.2 CT

3.2.1 CTA CTA是目前最常用的評估側支循環的方法。CTA原始圖像或最大密度投影可用于顯示側支血管。在對顱內動脈進行成像時，CTA與DSA具有良好的解剖學一致性，CTA對1級及2級側支循環顯示良好[19]，但對部分軟腦膜側支顯示欠佳。單時相CTA最大的局限性就是只能在單一時間點成像，對于頸動脈狹窄導致的慢血流或者延遲到達血流顯示不佳。而多時相CTA可提供具有時間分辨率的血管影像，包括動脈達峰期、毛細管期以及皮質靜脈晚期共3期血管影像[20]。有研究[21]顯示CTA的皮質靜脈晚期靜脈期延遲充盈反映了較差的基線側支狀態。多時相CTA的優點包括掃描速度快、后處理簡單、可信度較高、輻射量在可接受范圍內、可以顯示側支的充盈速度及空間分布。目前，有多種基于CTA的評分系統應用于側支循環評估，應用最廣泛的是美國介入和神經放射學協會/介入放射學協會（ASITN/SIR）評分及改良ASITN/SIR評分、側支循環-ASPECTS評分、Christoforidis和Miteff評分系統等，但各種評分方法的一致性還有待于進一步研究，另外基于多時相或動態CTA的評分方法臨床應用尚少。

3.2.2 CTP CTP可提供腦血流等灌注的定性和定量影像來補充CTA信息，能夠區分核心梗死區及周圍低灌注缺血半暗帶區[22]。CTA提供了側支循環的解剖信息，而CTP能夠提供側支循環功能狀態的信息，可識別具有梗死風險但尚存活的組織，即腦血流量減低或達峰時間延長，但是腦血容量尚維持正常甚至輕度升高，其主要依靠有效的側支循環供血[23-24]。在SWIFT PRIME血管內治療試驗中，相對腦血容量與側支循環評分呈正相關[25]。CTP還可獲得血腦屏障通透性的相關參數，其中標準首過的容積轉移常數（Ktrans）圖被證明是估計側支范圍的可靠手段，Chen等[26]根據缺血區域內不同Ktrans值將側支循環分為4級，Ktrans值越大則側支循環評分越高，并且與DSA評估的側支血流分數高度相關。但是，目前并無統一的灌注參數應用于側支循環灌注的評估。此外，還可以從CTP原始圖像重建出比多時相CTA更多時間點的動態CTA影像，可直接顯示不同時間點的側支循環影像，更全面地評估側支循環的時間及空間特性[27]。目前，有少量基于4D-CTA的研究對側支循環進行評分，與DSA比較具有較高的相關性，并且可通過評估側支循環的延遲充盈特性對梗死體積進行評估[27]。CTP灌注參數聯合4D-CTA側支循環評估應用于急性缺血性腦卒中病人治療方案的制定以及預后預測有著廣泛的臨床應用前景。

3.3 MRI 由于MRI需要更多的時間掃描及后處理辨識，基于MR的側支循環評估的研究較CTA少；而且對腦血管間吻合的評估更為間接和不敏感。但是，目前仍然有較多的MRI方法正在研究并應用于側支循環的評估。

3.3.1 磁敏感動態增強MR灌注成像（dynamic susceptibility contrast MR perfusion，DSC-MRP） DSCMRP可以得到與CTP相似的灌注參數，也可從功能上評估側支循環狀態，動脈延遲到達灌注可能反映了側支循環量[28]。相對于側支循環差者，側支循環良好者的平均通過時間、至最大功能剩余時間（Tmax）更少，而腦血容量無明顯下降或輕度升高[29]。Lee等[30]研究發現嚴重延遲低灌注（Tmax>16 s）在延遲低灌注（Tmax>6 s）中所占比例與側支循環狀態呈負相關。最近的一項研究[31]應用了一種通過灌注MRI評估軟腦膜和腦實質內側支血管的新方法，延遲灌注Tmax＞10 s的體積小于軟腦膜總體積的4.5%判定為側支循環良好，大于4.5%即判定為側支循環差，這種評定方法與血管造影確定的側支評分相關性很好。但是單一灌注參數難以完全提示灌注狀態，Galinovic等[32]發現CBF下降區域體積與Tmax>4 s區域體積比值越小提示側支循環狀態良好，這與側支循環供血于缺血半暗帶的觀點是一致的。

使用DSC-MRP的原始數據不僅可以通過簡單的后處理從功能上評估側支循環，還可以通過新型后處理方式獲得的半自動側支循環評估技術來評估其結構，且與常規血管造影術評估系統之間存在良好的一致性。Kim等[33]利用MRP原始圖像，通過每一個時間點的圖像減去第一個時間點的圖像，以消除解剖結構的信號強度，并僅顯現釓填充的效果，然后融合多個時間點的減影影像得到動脈腦血管影像，可更準確地評估側支循環。這些技術的優勢在于可以直接從MR擴散成像和灌注影像得到側支循環的功能狀態，并不需要額外常規血管造影術或MRI掃描來評估側支循環，但是其掃描時間長，在急診應用受限。

3.3.2 動脈自旋標記（ASL）灌注成像 ASL是一種無創性MR灌注成像方法，其信號強度與腦血流量成正比，還可以針對主要大腦動脈供血范圍內選擇性地進行灌注成像并對血流量進行定量評估[34]。Zaharchuk等[35]對18例煙霧病病人的ASL灌注結果進行分析，認為缺血低灌注區內高灌注偽像與側支循環相關性高，其敏感性及特異性均較高。雖然ASL-CBF值與CTP-CBF值具有高度的一致性，但血流過快或者過慢可能會低估血流值，應用多個延遲時間的動態ASL成像使其CBF值具有更高的精確性[36]，并有助于鑒別局部過度高灌注與側支循環灌注。Lyu等[37]利用雙延遲時間3D-ASL研究單側大腦中動脈狹窄病人順行血流與側支循環的關系，認為早期灌注與血管造影評估的血流順行相關，晚期到達的血流灌注與血流逆行相關。ASL灌注圖除了可獲得腦血流圖，還可獲得動脈轉運時間圖和動脈腦血容量圖等。Lou等[38]研究認為急性大腦中動脈閉塞者，多延遲時間的ASL腦血容量圖對軟腦膜側支灌注的評估優于腦血流圖。

血管編碼ASL在腦側支評估中也有重要作用。它可對雙側頸內動脈系統、椎基底動脈系統分別標記不同顏色，來觀察腦內供血分布，可同時顯示1級Willis環及2級軟腦膜側支血流情況，與DSA有很好的一致性。但是在顱內血管復雜性閉塞時，ASL評估側支循環效能較差，甚至可能得到與DSA相反的結果，且延長T1時間會導致信噪比減低，目前ASL評估側支循環是研究熱點，其應用還比較少，但隨著技術發展，影像信噪比提升，其臨床應用價值將進一步提高。

3.3.3 其他 時間飛躍法MR血管成像 （TOFMRA）是使用多個射頻脈沖來產生血管對比度而無需外源性對比劑。TOF-MRA常規臨床應用于較大的顱外和近端顱內血管成像，但對較小的側支通道成像則相對不敏感，且在低流速條件下易受信號損失的影響。后一種缺陷可以通過使用對比劑來克服，即進行對比增強MRA成像，其具有高信噪比，對慢血流的敏感性高，還可以獲得一系列動態影像結果，例如灌注信息[17]，但其可采集時間窗比較短。

有研究[39]發現，液體衰減反轉恢復影像上的高信號血管征（FLAIR vascular hyperintensities,FVH）代表了梗死區血管的慢血流。Lee等[40]研究認為FVH與DSA中逆行的側支血管相關，同時FVH與更小的梗死體積、較大的灌注/擴散不匹配區具有相關性。但是，一些大型回顧性分析卻得到了相反的結論，認為FVH與較高的NIHSS評分、較大的核心梗死區及較大的最終梗死體積相關[41]。此外，Wouters等[42]認為，側支循環差的病人，在FLAIR上呈高信號且擴散受限區的體積大小與缺血發作的時間相關，但在側支循環良好病人中不存在此相關性。FVH并非特異性的側支循環標志，它可能代表梗死區域出現逆行側支血流也可能代表停滯血流。FVH可位于核心梗死區外鄰近的腦組織，也可位于核心梗死區；不同的位置與良好的預后以及發生出血性轉化相關[43]。FVH可能對側支循環的評估有一定的臨床價值，但尚需進一步研究。

磁敏感加權成像 （SWI）上的大腦靜脈凸顯征（prominent cortical veins，PCV）與靜脈內血氧飽和度下降和含鐵血黃素增多有關，它可能表示區域內氧攝取分數、靜脈血容量分數，能從代謝層面反映缺血腦組織的狀態[44]。在急性缺血性腦卒中的SWI研究中，Verma等[45]認為廣泛的PCV與側支循環分級差相關，而不顯著的PCV與良好的軟腦膜側支相關；但是Park等[46]卻得到相反的結論，認為廣泛的PCV與側支循環豐富有關，可能是由于缺血半暗帶氧攝取分數代償性增高，而導致脫氧血紅蛋白量增加，而側支循環可能為缺血半暗帶提供更多的氧源，所以SWI上大腦靜脈凸顯可能與側支循環具有一定的相關性。但由于影響其出現的因素較多，與側支循環關系需要進一步的研究。

4 小結

有效的側支循環建立對于減小核心梗死體積、提高再灌注成功率、減低出血轉化以及改善預后有著重要的作用，對其進行有效快捷的評估很重要。DSA、CTA、MRA可直接評估側支充盈的空間范圍及程度。DSA仍然是金標準，但缺點較多，不是臨床檢查的首選。CTA是無創性檢查方法，其掃描時間快，可顯示側支血管的結構，是目前應用最廣泛的評估方法，缺點是對于軟腦膜側支血管顯示有一定局限性，且僅為結構性成像。CTP和MRP具有定量分析的特點，可在功能層面直接顯示側支灌注情況，還可以在原始圖像上重建獲得多期血管影像，動態顯示側支血管。其缺點是后處理時間較長，關于側支循環的特異性評估標志還有待進一步研究。以上各種方法均有各自的優缺點，部分對腦側支循環的評估是間接的，其評估方法、參數與側支循環之間的直接關系仍缺乏大規模的實驗研究，如何結合結構成像與功能成像對側支循環進行綜合評估仍需進一步研究。