補陽還五湯聯合介入治療糖尿病足的現狀與展望

劉文彬 王建波 桂定坤

[摘要] 糖尿病足是糖尿病常見的并發癥，也是引起糖尿病患者截肢的主要原因。中醫藥作為我國傳統醫療手段，對于治療糖尿病足部潰瘍、足部血管狹窄和糖尿病周圍神經病變都有較好的效果，而介入作為近年來新興起的技術，對于糖尿病外周血管的狹窄和閉塞也有很好的治療作用。近年來許多醫院創新性的應用補氣扶正、活血化瘀的中藥方劑聯合介入治療糖尿病足都取得了不錯的效果。補陽還五湯作為補氣活血通絡的經典方劑，已廣泛應用于糖尿病足的臨床應用。本文從糖尿病患者側支循環的建立，周圍神經的改變，創面愈合的速度以及血糖、血脂的改善情況四個方面來介紹補陽還五湯聯合介入治療糖尿病足的現狀并展望其治療前景。

[關鍵詞] 糖尿病足;中醫藥治療;介入治療;補陽還五湯

[中圖分類號] R259? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（b）-0029-04

[Abstract] Diabetic foot is a common complication of diabetes and the main cause of amputation in diabetic patients. Traditional Chinese medicine， as a traditional medical means in China， has a good effect on the treatment of diabetic foot ulcer， foot vascular stenosis and diabetic peripheral neuropathy， and intervention， as a new emerging technology in recent years， has a good effect on the treatment of diabetic peripheral blood vessel stenosis and occlusion. In recent years， many hospitals have achieved good results in the innovative application of traditional Chinese medicine prescriptions of invigorating qi and strengthening the body， invigorating blood circulation and resolving blood stasis combined with interventional therapy for diabetic feet. Buyang Huanwu Decoction has been widely used in the clinical application of diabetic foot as a classical prescription for invigorating qi and activating blood circulation to clear collaterals. This paper introduces the current situation of Buyang Huanwu Decoction combined with interventional therapy for diabetic foot and its treatment prospect from four aspects： the establishment of collateral circulation， the change of peripheral nerves， the speed of wound healing and the improvement of blood glucose and lipid.

[Key words] Diabetic foot; Traditional Chinese medicine therapy; Interventional therapy; Buyang Huanwu Decoction

隨著人民生活水平的提高以及人口的老齡化日益嚴重，糖尿病已經成為影響全球居民健康的主要慢性非傳染性疾病之一。而糖尿病足是糖尿病最嚴重和治療費用最多的并發癥之一，目前糖尿病足已經成為糖尿病患者非外傷性截肢的最主要原因。中國有近1億的糖尿病患者，15%的糖尿病患者在其一生中將發生糖尿病足，糖尿病下肢截肢者85%來緣于糖尿病足[1]。經皮血管成形術（percutaneous-transluminal angioplasty，PTA）是經導管等器械擴張再通動脈粥樣硬化或其他原因所致的血管狹窄或閉塞性病變。PTA可以促進足部動脈重建，幫助側支循環建立，改善糖尿病足的癥狀。它的優點是可以重復操作，缺點是介入術后再狹窄和不能開通內徑更小的終末細動脈以改善終末循環[2]。補陽還五湯具有補氣活血、通絡的功效，它可以改善患者全身和局部的循環和微循環障礙，對于血管的開通以及防止再狹窄都具有很好的作用。但是單獨應用補陽還五湯治療糖尿病足起效相對緩慢，如果聯合介入治療將會有立竿見影的效果。本文就補陽還五湯聯合介入治療糖尿病足的現狀進行綜述。

1 補陽還五湯配合介入促進側支循環的建立

1.1 補陽還五湯配合介入開通血管，改善血供

糖尿病足患者多伴有不同程度的下肢血管病變，下肢血管病變所致的管腔變窄、管壁彈性減弱等可進一步加重糖尿病足。近年來研究發現，隨著下肢血管病變程度的加重，糖尿病足感染率也會隨之提高[3]。糖尿病足血管病變的主要表現是缺血部位皮膚發涼，顏色改變，局部營養不良，發生干燥、角化、變脆，足部毛、甲、趾、肌肉出現變化，患處毛減少或脫落，足背靜脈充盈時間延長，最嚴重的就是皮膚感染，發生壞疽。因此，糖尿病足的治療可以分成以下幾步：第一步是通過小截肢和/或引流控制感染;第二步是評估肢體缺血;最后一步是完成血管重建[4-5]。由于糖尿病足部的血管問題經常發生在膝關節以下，人工血管搭橋很難實行，然而小動脈病變的下肢血管介入治療可以最大程度的保留肢體，所以介入成為了首選治療方案。目前國際公認的介入手法是（PTA）和血管內支架植入術[6-7]。但是糖尿病所致的動脈粥樣硬化經常累及小動脈，影響微循環，這些情況無法用導管導絲和支架解決，而中藥恰好可以彌補這一點。中醫的辨證論治法可以促進缺血肢體側支循環的建立，改善下肢循環。將介入同中藥兩者聯合，既可以開通閉塞動脈，又可以提高缺血機體的功能[8]。

在中醫學中，補陽還五湯中黃芪具有補氣的功效，當歸、川芎、赤芍、紅花具有活血化瘀的功效，氣能生血也能行血，血能生氣也能載氣，所以補陽還五湯對于機體的缺血和血管閉塞都有很好的作用。從西醫的角度來說，補陽還五湯可以有效降低血液黏稠度、抑制紅細胞聚集并改善其變形、抑制血小板聚集，使血液運行流暢，將補陽還五湯和介入聯合應用可以快速開通血管，改善血運。劉文泉等[9]選取糖尿病患者60例，按照隨機數字表法分成觀察組和對照組，給予系統規范的治療，對照組施行介入后常規治療，觀察組在對照的基礎上加服補陽還五湯，發現觀察組在下肢皮膚溫度、跛行距離、靜息痛、足部壞疽這些方面的改善都要比對照組明顯。說明在介入手段治療下，可以使閉塞的大血管再通，聯合中藥治療改善血供更加明顯，為糖尿病足提供良好的血運條件。

1.2 補陽還五湯預防介入術后血管再狹窄

介入治療糖尿足具有創傷小、安全性高、恢復快的優點，但是介入術后再狹窄也是一個不可忽視的問題[10]。當前介入術后再狹窄的機制尚未明確，可能是以下幾個原因：①血管彈性回縮。②血小板活化，聚集，沉積。③血栓形成。④血管平滑肌細胞遷移，增殖并合成分泌細胞外基質。⑤炎性反應[11-12]。而且有文獻報道稱介入治療可能會對血管內皮細胞產生損傷，促使其產生大量的活性氧化應激物質，引起內皮細胞功能的紊亂，刺激血管平滑肌細胞的增殖，導致患者血管再度狹窄[13-14]。

中醫學認為，糖尿病足的血管再狹窄屬于氣陰虧虛，瘀血阻絡，外感濕熱，所以它的治療應該以補氣養陰為本，活血化瘀為標，標本兼治，應用補氣活血的中藥相互配伍、組方發揮藥物的協同作用，補陽還五湯就是這樣一個經典方?，F代藥理學研究表明，補陽還五湯可以通過調節TXB2和6-keto-PGF1α的比例，抑制血小板聚集，通過延長凝血時間，減少纖維蛋白原（FIB）從而抑制血栓的形成，并且即使血栓已經形成它也能明顯降低動脈血中血小板活化因子（PAF）含量。近年來有大量研究表明補陽還五湯具有抗凝、擴張血管、保護血管內皮細胞的功能[15-16]。劉國才等[17]用補陽還五湯聯合介入加常規抗凝治療患者同單純使用介入加常規抗凝治療患者做對照，發現使用補陽還五湯的處理組術后預防再狹窄率為95.6%，而對照組為80%。所以用介入聯合補陽還五湯對于血管的再狹窄也有很好的預防作用。

2 補陽還五湯改善介入術后周圍神經病變

糖尿病足的病因除了周圍血管病變，周圍神經病變也是重要病因之一。糖尿病足的周圍神經病變主要是下肢感覺神經受累。通常為對稱性，典型者呈襪套式分布，先出現肢端感覺異常，可伴痛覺過敏、疼痛，后期感覺喪失，可伴運動神經受累，足小肌群萎縮，出現感覺性共濟失調及神經性關節病。周圍神經病變的發生與慢性持續性高血糖、代謝紊亂（多元醇途徑增強、晚期糖基化產物積聚、氧化應激和脂質的改變）以及心血管危險因素密切相關[18]。其中氧化應激在糖尿病并發癥發生中處于核心的角色，此外炎性表達的升高也與糖尿病血管病變和和神經病變有關[19]。

周圍神經病變中醫稱為“脈痹”。病機是正氣不足，六淫雜至，侵襲血脈，致血液凝澀，脈道閉阻。補陽還五湯益氣活血、溫經通脈治療氣虛血瘀型脈痹的效果顯著。從西醫的角度來說，補陽還五湯有助于神經損傷局部施萬細胞增殖，改善神經軸漿運輸，提高周圍神經損傷后功能恢復效果，促進脊髓細胞體外存活和突起生長以及神經生長因子的表達。鐘建林等[20]使用補陽還五湯配合中藥泡足作為治療組，使用甲鈷胺治療作為對照組，通過肌電圖和癥狀改善情況，發現治療組比對照組效果更加顯著。賁瑩等[21]用補陽還五湯對糖尿病大鼠周圍神經功能及氧化應激反應進行測量，發現補陽還五湯能夠有效降低糖尿病周圍神經病變大鼠的氧化應激反應，發揮其保護作用，這說明補陽還五湯能夠很好地改善患者周圍神經病變，從而對糖尿病足的早日康復起到促進作用。

3 補陽還五湯促進介入術后創面的愈合

下肢動脈硬化閉塞導致干性壞疽是糖尿病足截肢的主要原因。通過介入開通血管，改善血運，可以明顯改善患者癥狀，減少患者的截肢率[22]。但是隨著術后時間的延長，患者創面愈合周期緩慢的問題也越來越明顯。影響創面愈合的因素有異常炎性反應，血管生成減少和成纖維細胞的增殖不足等[23]。

中醫學認為糖尿病足部的潰瘍病機多以氣陰兩虛為本，脈絡瘀阻為標。氣虛夾有血瘀，血瘀又導致氣虛，氣虛血瘀惡性循環，肢體筋脈失于濡養麻木、疼痛、破潰而導致本病。治療宜用補陽還五湯補氣活血，托毒通絡[24]。補陽還五湯重用君藥生黃芪，大補脾胃元氣，使氣旺則血行，血運行有力，則瘀去絡痛;臣藥當歸尾，善于活血，又可以養血，因而有化瘀而不傷血的好處[25]。

從西醫的角度來說，成纖維細胞是創面愈合過程中的主體細胞，在創面修復中起著關鍵作用。而補陽還五湯中的黃芪不僅可以促進糖尿病患者創緣成纖維細胞的增殖，還可以降低細胞間黏附分子-1（ICAM-1），血管內皮細胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達，減少白細胞與內皮細胞的黏附，并且抑制LPS誘導的細胞炎癥，所以能在一定程度上提高潰瘍的治愈率，降低截肢率和死亡率[26]。補陽還五湯中的紅花能通過抑制ET、TXB2，從而達到擴張微動脈，改善微循環，增加神經血流量，改善缺血、缺氧，促進創面愈合的作用[27]。補陽還五湯中的當歸含有當歸多糖，它可以通過影響內源性凝血系統顯著延長凝血時間和縮短出血時間提高傷口的愈合率[28]。而這些藥物發揮出的協同作用對于糖尿病足的治療具有很好的促進作用。劉文泉等[9]在行介入術后給治療組服用補陽還五湯，同常規西藥護理比較發現治療組患者的血供改善更加明顯，潰瘍愈合的時間也大大縮短，這充分證明了補陽還五湯對于介入術后創面的愈合有很大的改善作用。

4 補陽還五湯其他作用

高血糖引起的一系列病理改變是糖尿病足的根本原因，所以治療糖尿病足的同時必須控制血糖。補陽還五湯中的黃芪有效成分主要有氨基酸類、黃芪多糖、黃芪皂苷及一些微量元素，其中黃芪多糖對人體的血糖具有雙向調節作用，能夠使葡萄糖負荷后降低血糖水平[29-30]。此外三酰甘油升高已經被證明是糖尿病患者下肢截肢的獨立危險因素。而補陽還五湯能夠降低高脂血癥大鼠的全血黏度、血細胞比容、纖維蛋白原，減慢紅細胞沉降率，抑制因血脂升高和脂代謝紊亂引起的一系列血液流變學指標的改變，使血液處于低濃、低黏、低聚及低凝狀態;能夠升高高脂血癥大鼠血清NO含量，NO含量的適度升高，一方面能夠擴張血管，抑制血小板的黏附、聚集，有利于氣血的流通以消除膏脂蓄積;另一方面能夠抑制血管平滑肌細胞的增殖，遷移，從而達到祛除瘀血的目的，可有效防止高脂血癥的發展，預防動脈粥樣硬化的發生[31]。陸晉等[32]采用補陽還五湯結合胰島素治療2型糖尿病患者，能夠顯著降低患者的血糖、血脂水平，改善患者的血液流變學指標，臨床療效良好。此外有研究報道補陽還五湯對氣虛型輕中度高血壓患者有輔助降血壓、輔助降尿微量白蛋白的療效[33]。

糖尿病足作為糖尿病的嚴重并發癥之一，致殘致死率居高不下。隨著年齡、病程的增加，糖尿病足患者的平均住院時間和平均住院費用一直在增加，如何尋找一種有效的方法，使糖尿病足患者治愈率提高已經成為刻不容緩的問題[34]。血管介入聯合中藥的方法給臨床治療糖尿病足帶來曙光。血管介入可以直接針對病灶，效果顯著。球囊擴張技術針對堵塞的部分可以直接擴張，并且可以反復操作，風險小，副作用低。補陽還五湯既可以配合介入開通血管，防止介入術后血管再狹窄，同時對于介入術后周圍神經的改善，創面的恢復都具有很好的效果。將兩者結合起來，從臨床來看已經取得了不錯的成果。但是我們也應該認識到補陽還五湯只能作為輔助藥物治療糖尿病足，并且補陽還五湯預防血管再狹窄，促進創面愈合的機制尚未明確，僅僅在臨床上取得了很好的療效，所以作用機制還需我們進一步研究。

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（收稿日期：2018-07-23? 本文編輯：封? ?華）