文·張輝艷 張緒清(陸軍軍醫大學第一附屬醫院感染科)
目前全球各大指南一線推薦的抗病毒藥物只有兩種:替諾福韋(TDF)和恩替卡韋(ETV)。明確不推薦拉米夫定(LAM)、替比夫定(L T D)、阿德福韋(ADV)。那么,對于服用LAM、LDT、ETV出現應答不佳或耐藥,又該如何治療呢?
首先,應先明確什么是應答不佳和耐藥。
何謂應答不佳?2015年中國指南:核苷(酸)類抗病毒治療中依從性良好的患者,治療24周時HBV D N A較基線下降幅度>2log10IU/ml,但仍然可以檢測到。2017年EASL指南:應答不佳即是在依從性良好的患者中,治療至少12個月時HBV DNA較基線下降幅度>1log10 IU/ml,但仍然可以檢測到。
何謂耐藥?耐藥包括基因型耐藥、表型耐藥等?;蛐湍退帲簷z測到和核苷類相關的HBV耐藥基因突變。表型耐藥:體外實驗顯示,抗病毒藥物敏感性降低,并和基因耐藥相關。
應答不佳和耐藥可引起嚴重的危害和風險。應答不佳繼續原方案治療,可導致累計病毒學應答率低,耐藥率高,肝癌發生風險高。耐藥會導致已取得的治療效果(如組織學改善)喪失,導致肝臟病變急劇惡化,使疾病加速進展為肝衰竭,增加肝移植率、肝癌發生率和病死率,交叉耐藥、多藥耐藥等使后續治療方案變得更為復雜和困難。由此可見,應答不佳和耐藥會給患者帶來嚴重的危害和風險。
那么對于核苷類經治患者就需要及早調整治療方案。
研究顯示LAM/LDT應答不佳或耐藥患者換用ETV,病毒應答率不理想,且耐藥率高。而且在各個權威指南中也不再推薦ETV 1.0mg治療LAM/LDT應答不佳/耐藥。
兩個重要研究顯示,LAM/LDT應答不佳加用ADV聯合治療,雖然耐藥率較低,但病毒學應答率不理想,仍然有很大一部分患者不能達到病毒學應答。
一項隨機、雙盲、多中心研究結果顯示LAM耐藥患者換用TDF病毒學應答率高,且0耐藥,腎臟安全性高,療效和FTC/TDF 相當,但價格更經濟,提高患者依從性。
一項前瞻性、隨機、雙盲研究結果:對于ADV應答不佳/耐藥,以及LAM + ADV耐藥患者,換用TDF,病毒學應答率高,0耐藥。
對于ETV應答不佳/耐藥患者,及早換用TDF治療,能有效的達到病毒學應答,療效和TDF/ETV聯合相當,且未檢測到TDF相關耐藥。
通過以上幾種核苷類藥物應答不佳/耐藥的不同的治療方案,可以看出,各種應答不佳/耐藥直接換用TDF治療,都能達到理想的病毒學應答,且無TDF相關耐藥。既滿足了患者病毒學陰轉的訴求,又不會耐藥,對患者后期管理和臨床預后都有很好的評估。
慢乙肝核苷類藥物經治患者,更需要強效低耐藥的治療方案,TDF在經治患者中病毒應答率高,療效卓越,優于其他治療方案,耐藥極低,耐受性良好。在各大指南中,對于經治患者均推薦換用TDF進行治療。