第64例：臨床表現結節紅斑、下肢乏力、活動后憋氣

朱園園 韓業晨 方理剛

100730 中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院心內科

患者女性，15歲，因“四肢結節紅斑1年，活動后喘憋1個月”于2015年8月24日入院?；颊哂?014年中旬出現雙下肢紅斑，隆起皮面，有壓痛，伴持續低熱，最高體溫37.5 ℃，伴盜汗，無咳嗽、咳痰，同時出現活動時雙下肢疼痛、乏力。外院予中藥等治療后，紅斑逐漸消退，體溫恢復正常，雙下肢疼痛好轉，但仍間斷感活動時下肢乏力，未繼續診治。2015年7月患者再次出現左前臂紅斑，性質同前，同時出現活動耐量下降，爬2層樓梯喘憋，偶夜間憋醒，咳嗽、咳白色泡沫樣痰，尿量減少，食欲下降、間斷進食后惡心、嘔吐，雙下肢、腰骶部、眼瞼可凹性水腫。就診于外院，查血常規：白細胞10.7×109/L，中性粒細胞8.15×109/L，血紅蛋白133 g/L，血小板278×109/L；腎功能(—)；N末端B型利鈉肽原12 653 pg/ml；超聲心動圖：全心輕度增大(左室舒張末內徑52 mm)，雙室收縮功能減低，左室射血分數22%～28%(M型)，左心腔內高回聲，考慮血栓，輕度肺高壓(43～56 mmHg)；胸部CT：左上肺團塊影，雙肺多發斑片狀磨玻璃影、密度增高影及樹芽征。予呋塞米、螺內酯治療，水腫較前略好轉，但出現痰中帶鮮血，每日2～4次，每次5 ml左右，伴憋氣加重，無胸痛，為進一步診治收入我院?；颊咂鸩∫詠?，否認口腔、外陰潰瘍，脫發明顯，否認光過敏、關節痛、雷諾現象、眼紅、眼痛等。入院前一個月食欲欠佳，大便正常，體重增加2.5～3 kg。既往體健。個人史、家族史無特殊。入院查體：血壓161/114 mmHg(左上肢)，140/測不出mmHg(右上肢)，下肢血壓測不出，心率120 次/min，體質指數21.6 kg/m2。左前臂紅斑，突出皮面，有壓痛。頸靜脈充盈。雙肺呼吸音粗。心界擴大，律齊，無雜音。肝肋下2～3指，移動性濁音(—)。雙下肢輕度可凹性水腫，右橈動脈搏動弱，雙足背動脈搏動未及。

分析患者為青少年女性，根據病史采集，病程分為兩個階段。前期表現為下肢結節紅斑，伴低熱、乏力等全身癥狀，未系統診治。后期表現為皮疹再發，伴多系統受累，包括：(1)心臟：臨床表現為全心衰竭，超聲示全心輕度擴大，雙室收縮功能明顯減低，心腔內附壁血栓形成；(2)呼吸系統：有咳痰、咯血，CT見左上肺團塊影，雙下肺多發斑片影；(3)血管病變：血壓升高，雙上肢血壓不對稱及雙下肢足背動脈搏動未觸及?；颊唠m然存在多系統受累，但全心衰竭表現最為突出和嚴重，應首先從導致全心衰竭的病因考慮診斷和鑒別診斷。導致心力衰竭的病因分為三大類：第一為心肌本身病變，包括缺血性心肌病、理化因素對心肌的損害、免疫介導和炎癥損害、浸潤性疾病、代謝紊亂、遺傳異常；第二為心律失常；第三為異常負荷狀態，包括高血壓、瓣膜病、先天性心臟病、心包和心內膜心肌病變、高動力狀態、容量負荷過重等。本例患者是青少年女性，全心衰竭伴其他多系統受累，應考慮系統性疾病，尤其是免疫介導的心肌損傷。雖長期未控制的高血壓可引起多個靶器官損傷，但患者的臨床表現和超聲心動圖均不符合典型的高血壓心臟病。

入院后完善化驗檢查。血常規：白細胞8.92×109/L，中性粒細胞占52.5%，嗜酸性粒細胞占0.4%，血紅蛋白143 g/L，血小板182×109/L；動脈血氣(不吸氧)：pH 7.525，二氧化碳分壓27.6 mmHg，氧分壓92.5 mmHg，乳酸3.7 mmol/L；凝血：D-二聚體15.20 mg/L，凝血酶原時間17.7 s，部分活化凝血酶原時間34.7 s，纖維蛋白原2.42 g/L；生化：谷丙轉氨酶22 U/L，總/直接膽紅素29.9/14.3 μmol/L，肌酐66 μmol/L，鉀3.9 mmol/L；心肌酶：肌酸激酶 137 U/L，肌酸激酶同工酶0.7 μg/L，肌鈣蛋白0.078 μg/L；N末端B型利鈉肽原14 761 pg/ml，B型利鈉肽2 009 pg/ml；高敏C反應蛋白133.13 mg/L，血沉56 mm/第1小時；補體、免疫球蛋白定量、抗核抗體18項、抗可溶性核抗原抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、類風濕因子(—)；狼瘡抗凝物、心磷脂抗體、抗β2GP1(—)；血清蛋白電泳、血免疫固定電泳、尿免疫固定電泳均(—)；腫瘤標志物(—)；甲狀腺功能(—)；TORCH抗體(—)；TB細胞亞群：未見CD8+T細胞異常激活；痰病原學(細菌、真菌、隱球菌、努卡菌、結核/非結核分枝桿菌)(—)×3；結核感染T細胞斑點試驗(TSPOT.TB)、隱球菌抗原、G試驗(—)。心電圖示竇性心動過速，心率103次/min，未見ST-T改變。超聲心動圖示心肌病變，全心增大，雙室室壁運動幅度普遍減低，雙室收縮功能重度減低，左室射血分數12%(雙平面法)，三尖瓣環收縮期位移7 mm，左室限制性舒張功能減低，雙室內血栓(左室內可見大小62 mm×20 mm和40 mm×13 mm附壁血栓，右室內可見大小24 mm×8 mm附壁血栓)，輕度肺高壓，少量心包積液(圖1)。因患者病情危重，難以耐受出室檢查，完善床旁血管超聲，可見右側頸、椎、鎖骨下動脈正常；右側肱動脈近心段局限性重度狹窄，范圍長約3.5 cm，最窄處管腔內徑約0.10 cm，最大血流速度296 cm/s；左側頸動脈內中膜增厚；左側椎、鎖骨下、肱動脈正常；腹主動脈及分支未見明顯異常；雙腎內動脈血流信號分布稀疏，考慮與心功能不全相關；雙側股總、股淺動脈管壁增厚、狹窄，左側為著。

LA：左心房；LV：左心室；RA：右心房；RV：右心室；紅色箭頭指示左右心室內附壁血栓形成圖1 患者治療前超聲心動圖(心尖四腔心切面)

分析結合患者的臨床表現、輔助檢查，考慮到多發性大動脈炎(Takayasu arteritis，TAK)。根據1990年美國風濕病學會的診斷標準，符合以下6項中的3項者可診斷TAK：(1)發病年齡≤40歲：即40歲前出現癥狀或體征；(2)肢體間歇性運動障礙：活動時1個或多個肢體出現逐漸加重的乏力和肌肉不適，尤以上肢明顯；(3)肱動脈搏動減弱：一側或雙側肱動脈搏動減弱；(4)血壓差>10 mmHg：即雙側上肢收縮壓差>10 mmHg；(5)鎖骨下動脈及主動脈雜音：即一側或雙側鎖骨下動脈或腹主動脈聞及雜音；(6)血管造影異常：主動脈一級分支或上下肢近端的大動脈狹窄或閉塞，病變常為局灶或節段性，且不是由動脈硬化、纖維肌發育不良或類似原因引起。此診斷標準的敏感度和特異度分別為90.5%和97.8%。本例患者至少符合前4項，滿足TAK的診斷標準。TAK導致心臟受累并不少見，且心臟受累通常是TAK患者死亡的主要原因。TAK可從各個機制上影響心臟，且可影響心臟的各個方面，包括前負荷增加(主動脈關閉不全)、后負荷過重(主動脈或腎動脈狹窄導致的高血壓)、心肌缺血(冠狀動脈炎、早發動脈粥樣硬化)、心肌炎、心包炎、肺高壓導致的右心衰竭等[1]。TAK患者出現急性心力衰竭表現，且無瓣膜或冠狀動脈受累的情況下需要考慮急性心肌炎，此時超聲多符合擴張型心肌病的表現，心肌活檢可見心肌細胞壞死、溶解，間質內局灶單核細胞浸潤。有研究認為TAK患者中50%會出現心肌炎，大多數是亞臨床受累，造成急性心肌炎的機制考慮為心肌局部穿孔素、主要組織相容性復合體分子表達增多介導的細胞毒損傷[2]。北京協和醫院曾分析總結過TAK心臟受累的臨床表現，回顧分析了1987—2010年確診的45例TAK合并心臟損害住院患者的臨床資料，發現存在心臟損害的占同期確診TAK的8.6%(45/524)，45例患者中高血壓心臟病16例、心肌病變12例、心臟瓣膜病變8例(主動脈瓣關閉不全6例，二尖瓣關閉不全2例)、冠狀動脈病變3例、肺動脈高壓右心衰竭2例、混合型4例[3]?？梢奣AK心肌受累的患者并不少見。

入院后給予患者呋塞米、螺內酯，地高辛，補鉀及營養支持，嚴密監測患者咯血情況下給予低分子肝素4 000 U每12小時皮下注射抗凝治療后過度至華法林。入院第3天起給予甲強龍40 mg/d靜點、環磷酰胺0.4 g每周1次靜點、異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺四聯抗結核，同時給予抑酸、防骨質疏松、護肝治療。入院第6天起加用酒石酸美托洛爾、培哚普利抗心力衰竭治療，并根據血壓、心率調整至最大耐受劑量，期間監測肌酐、電解質水平穩定。

分析由于TAK發病率低，且受累血管的病理標本難以獲得，關于TAK的發病機制一直未能完全明確。然而，由于TAK在亞洲、非洲和南美洲這些結核高發的地區發病率較高，且TAK患者中有1/4曾經或同時被診斷為結核性淋巴結炎，遠高于普通人群；在部分TAK患者的受累血管中，可以看到與結核感染典型病理表現類似的肉芽腫和朗格罕巨細胞，故考慮結核感染可能與TAK發病相關。然而在TAK死亡患者尸檢的血管壁中未檢測到明確的結核桿菌，只是結核桿菌核酸片段的陽性檢出率顯著增高，考慮結核感染可能僅參與了誘發TAK的過程。由于人類自身和結核菌的熱休克蛋白結構高度保守，推測結核感染可能誘發了動脈外膜的自身免疫反應[4]。本例患者雖然TSPOT.TB結果陰性，且多次痰抗酸染色及結核培養陰性，但因考慮到結核感染與TAK的相關性，結合患者肺部的影像學特點及近期擬加用大劑量激素治療，我們還是給予了患者正規抗結核治療。

患者經過上述治療，病情好轉，進一步完善影像學檢查。CT冠狀動脈造影未見異常；心肌靜息核素灌注顯像未見異常；心臟磁共振成像示室間隔及左室下壁心肌內多發小片延遲強化；正電子發射計算機斷層顯像未見大血管壁異常代謝增高，雙肺多發代謝增高影，右肺為著，考慮炎性病變；CT肺動脈造影見右肺動脈多發栓塞(右中、下肺)，未見肺動脈管壁增厚及狹窄，之前所見左上肺結節明顯減小，下肺滲出影減輕。結合入院前患者出現咯血等表現，考慮不除外右側心腔血栓脫落所致肺栓塞，繼續原治療方案?；颊呋顒幽土恐鸩礁纳?，病房內活動無不適，咳嗽、咳痰、咯血好轉，水腫消退。最終患者診斷為多發性大動脈炎(右側肱動脈、雙側股總、股淺動脈受累、心肌受累)、肺內結核感染不除外。維持原治療方案，于2015年9月24日出院。出院3個月返院隨訪，患者體力恢復好，可爬3層樓，快走時感左下肢乏力。血壓(左上肢)130/80 mmHg，(右上肢)120/測不出mmHg。復查超聲心動圖見雙室壁運動恢復正常，左室射血分數58%(M型)，附壁血栓消失；復查胸部CT見肺內病變完全消失。治療方面，激素規律減量，環磷酰胺調整為霉酚酸酯0.75 g每日2次，停服華法林，加用阿司匹林0.1 g/d，繼續美托洛爾、培哚普利，停用抗結核治療。

A：雙腎動脈狹窄(箭頭所示)；B：腹腔干狹窄(箭頭所示)；C：右頸內動脈近閉塞(箭頭所示)圖2 患者復查CT主動脈造影

分析患者最終診斷為TAK，心肌受累方面通過針對原發病的治療及抗心力衰竭治療，心臟功能恢復正常。根據北京協和醫院的統計數據，TAK心肌受累的患者有90%處于病情活動期，經激素、免疫抑制劑治療后，81.8%的患者心肌病變好轉[3]，因此早期診斷和治療非常重要。本例患者存在的另一個特殊表現為肺部病變。TAK肺部受累通常表現為肺動脈受累的后果，包括肺動脈瘤形成，肺動脈管壁增厚、狹窄，繼發肺高壓或肺梗死。但少數病例報道TAK也可累及肺實質，可表現為肺部結節、胸膜下實變或肺泡出血[5]。本例患者經過治療，肺部病變吸收迅速，考慮抗結核治療很難起效如此迅速，TAK肺實質受累可能性更大，最終選擇提前停用抗結核治療。

患者出院10個月返院隨訪，激素已減量至潑尼松7.5 mg/d，維持霉酚酸酯0.5 g每日2次口服。再發前壁結節紅斑，伴血壓升高，血壓(左上肢)180/120 mmHg。復查血沉90 mm/第1小時，高敏C反應蛋白105.94 mg/L；超聲心動圖示心臟結構及功能正常；CT主動脈造影示新發右頸內動脈狹窄，近閉塞，及雙腎動脈、腹腔干狹窄(圖2)?？紤]病情進展，潑尼松加量至50 mg/d、霉酚酸酯加量至0.75 g每日2次，后調整為來氟米特20 mg/d，加用氨氯地平5 mg/d降壓治療。建議患者病情穩定后評價腎動脈介入治療指征。

本例提示，對于青年女性，若存在全心衰竭、高血壓起病，體檢時需仔細檢查動脈血管，考慮到TAK這種疾病的可能性。早期針對原發病的治療聯合抗心力衰竭治療，可逆轉急性心肌炎性損傷，心臟功能恢復良好。

利益沖突：無