冰片合成方法的研究進展①

韋瑩瑩 楊靜靜 楊兵 李鵬熙 江志勇

[摘 ? ? ? ? ? 要] ?介紹冰片的來源及在醫藥和化工領域的應用，綜述水蒸氣蒸餾法、生物合成法及化學合成法等冰片制備方法，并對冰片合成方法進行了展望。

[關 ? ?鍵 ? 詞] ?合成龍腦;冰片;不對稱還原;右旋

[中圖分類號] ?R914 ? ? ? ? ? ? ? ? ? [文獻標志碼] ?A ? ? ? ? ?[文章編號] ?2096-0603（2019）15-0082-02

冰片又稱龍腦，分子式為C10H17OH（1，7，7-三甲基二環[2，2，1]庚-2-醇），屬于雙環單萜類仲醇。龍腦有正龍腦和異龍腦兩個差向異構體，天然龍腦按旋光性不同分右旋龍腦和左旋龍腦，其中右旋龍腦的藥用價值遠大于其他龍腦[1-2]。目前，市場上以冰片為主要成分的產品有進口天然冰片、國產天然冰片、合成冰片、艾片等。近年來，隨著香料和醫藥工業的發展，冰片的需求量與日俱增，對其應用研究還在繼續進行。

一、冰片的來源和作用

天然冰片為龍腦香樹脂的加工品或樹干、樹枝經水蒸餾升華，冷卻后所得的結晶，但其生產成本高，價格貴，資源稀少，滿足不了人們對冰片的需求，而合成冰片原料易得，價格較低，因此許多商家用合成冰片代替天然冰片，已成為發展的必然趨勢。合成冰片中右旋冰片及其異構體的相對含量受反應條件的影響，反應較難控制，易發生爆炸，且產量低，產品中異龍腦含量高。因此，提高合成龍腦的產率及冰片含量，合成工藝的安全性是亟待解決的問題。

天然右旋冰片（d-bomeol）是一種珍貴藥材和名貴香料。我國自古就有應用龍腦的習俗，功效為散郁火，明目，止痛消腫;主治中風，驚痛痰迷，熱痛，口瘡，耳聾，中耳炎，喉痹，痔瘡，燒蟲病等[3-4]。至今許多中藥，如云南白藥、雙料喉風散等仍以天然冰片入藥。由于資源稀缺，價格貴等，現在許多場合以合成冰片代替?，F代制藥很重視冰片的應用開發，如德國研制的冰片抗癌制劑已獲專利;右旋冰片在抑制癌細胞生長方面的作用正在研究，有多個添加天然冰片的藥物配方被研制出來，用于治療直腸癌、宮頸癌、陰道癌、血管癌、惡性淋巴瘤和治療癌癥疼痛等方面，并已取得不同程度的效果;右旋龍腦可用作定型劑，用于配置高級香水，已在市場上銷售龍腦香水。按美國食用香料制造者協會規定，龍腦可作香料添加劑;按我國食品添加劑使用衛生標準，龍腦可用于配置果仁、薄荷和白檸檬等香精。

二、冰片制備方法

近一個世紀以來，化學家不斷探索各種合成龍腦的方法，提出了各種各樣的合成路線，國內外合成龍腦的生產方法主要有三種，分別為物理提取法、化學法和生物法。

（一）物理提取法

物理提取法主要采用的是水蒸氣蒸餾法，它是提取天然冰片的傳統工藝。水蒸氣蒸餾法主要是以龍腦樟樹的枝葉作為原料，經水蒸餾升華，冷卻后所得的結晶就是冰片，經過重結晶進行精制[5-6]。何洪城[7]等人以湖南省新晃縣天然冰片粗品為原料，研究其結晶方法的精制工藝，結晶產品的純度可達95%以上，產率可達90%以上。張偉[8]等人采用超聲強化水蒸氣蒸餾法提取天然右旋冰片，結果表明，最佳工藝參數是超聲電功率400W，超聲作用時間lh，投料比為0.2kg/L時，右旋冰片的純度達到60.6%。

（二）生物法

植物細胞培養技術具有占地少、產量高、不受病蟲害侵擾，且可通過控制生物合成途徑獲得所需產物等優點[9]。因此，利用植物細胞培養生產高純度右旋冰片，可以解決目前化學合成法存在的各種弊端和天然右旋冰片資源緊缺問題，具有廣闊的應用前景。陳美蘭[10]等以龍腦樟的嫩葉為外植體誘導出愈傷組織，經GC分析發現其具有產生冰片的能力，而以莖為外植體誘導出的愈傷組織不能產生冰片。但是在龍腦樟愈傷組織的繼代培養過程中易產生褐變，且隨著繼代時間的延長，龍腦的含量隨之下降，因此，該法有待進一步深入研究。

（三）化學法

①樟腦還原法。該法是將樟腦溶于乙醇中，用金屬鈉進行還原（Birch還原），或用銅、鎳等為催化劑，對樟腦進行催化加氫制得龍腦。趙鵬[11]等在堿金屬/THF（四氫呋喃）體系中進行樟腦的不對稱還原研究，經過對堿金屬用量、溶劑用量、反應時間和反應溫度等條件優化，反應所得樟腦轉化率為93%，右旋龍腦產率為72%。②蒎烯和松節油合成法。該法是將蒎烯進行酸催化酯化-皂化法和蒎烯的直接水合法，蒎烯和松油醇的酶轉化法等。陳尚和[12]等將自制的硼鈦基復合催化劑用于合成龍腦的生產。該法反應條件比較溫和，生產能力明顯放大，酯化反應時原料中蒎烯轉化率由傳統工藝的55%-57%左右提高到62%，經過進一步精制得到的龍腦中正龍腦超過90%，可取代天然冰片進行應用。王鶴林[13-14]等探討了固體超強酸SO42-/TiO2-Al2O3催化劑的制備及其催化合成龍腦，結果表明，α-蒎烯的轉化率高達100%，冰片的收率高達59.74%，SO42-/TiO2-Al2O3固體超強酸催化劑在重復使用6次后，α-蒎烯的轉化率不變，龍腦的收率下降2.99%，催化劑的重復使用性良好。從上述結果看，通過改進催化劑、改造工藝等定向得到高右旋龍腦含量的龍腦，或通過合適的拆分方法從合成龍腦中分離得到高純度右旋龍腦是有可能的[15]。

三、結語和展望

隨著人們對冰片研究的不斷深入，冰片不但能為人類健康發揮重要作用，還能在醫藥、化工行業產生巨大的經濟效益，具有廣闊的應用前景。以上報道的直接合成冰片的方法已取得重大進展，但其原料利用率和冰片的收率以及反應條件的可控性仍有待提高。合成冰片的研究多集中在催化劑的制備，仍然存在一些缺點。例如，手性催化劑制備復雜、成本昂貴，反應條件苛刻，獲得的產物光學純度不夠理想，許多催化劑含有劇毒成分，反應后不宜分離。這些都限制了冰片合成的發展。需要不斷改進和探索，如研究更新催化劑、改進催化方式、改進合成工藝等方法[16]，獲得高純度、高選擇性的冰片，建立一條更加綠色高效經濟的途徑。