二氟乙酰氯在含氟醫藥中的應用進展

徐衛國 張建君

（浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023）

0 前言

二氟乙酰氯分子式 C2HClF2O,分子質量為114.5,英文名 difluoroacetyl chloride,CAS號 381-72-6,密度 1.1 g／cm3,沸點 25℃。

通過文獻檢索,較為系統地介紹了二氟乙酰氯在制備含氟醫藥中的進展情況,同時介紹了含氟醫藥的制備方法。

1 含氟醫藥的制備

2017年,美國百時美施貴寶公司［1］公開了一種可用作髓過氧化物酶（MPO）抑制劑和／或嗜酸性粒細胞過氧化物酶（EPX）抑制劑的三唑吡啶化合物1,可用于治療和／或預防動脈粥樣硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺?。–OPD）和相關疾病?；衔?可由4-苯基二環［2.2.2］辛烷-1-胺為起始原料,經4步反應制備,見式1。

2015年,美國福馬療法公司［2］公開的苯并哌嗪化合物2是溴和額外端溴域的抑制劑,可以治療癌癥、發炎性疾病、糖尿病以及肥胖癥?；衔?可由鄰氟硝基苯為起始原料,經9步反應制備,見式2。

2014年,美國佐蒂斯有限責任公司［3］公開了一種新型苯胺醇抗菌劑3,用于治療哺乳動物感染?；衔?可由2,5-二溴吡啶為起始原料,經10步反應制備,見式3。

2014年,日本武田藥品工業株式會社［4］公開的化合物4可作為膽固醇24-羥化酶抑制劑,用于預防或治療癲癇、神經變性疾病等?；衔?可由3-三氟基-5-硝基苯甲酸為起始原料,經5步反應制備,見式4。

2014年,江南大學和江蘇省血吸蟲病防治研究所［5］公開的吡喹酮類化合物5具有麻痹蟲體和殺蟲作用,可用于制備抗血吸蟲病的藥物,克服現有抗血吸蟲病藥物長期用藥產生的抗藥性導致的療效差或者治療無效的現象?；衔?可由二炔丙基胺為起始原料,經7步反應制備,見式5。

2014年,黃埔醫藥（上海）有限公司［6］公開了一種作為作為SYK抑制劑的取代吡啶并吡嗪類化合物6,可以治療或預防自身免疫疾病如紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發性硬化癥、類風濕性關節炎、炎性腸病、哮喘和特發性血小板減少性紫癜等?；衔?可由5,7-二氯吡啶并［4,3-b］吡嗪為起始原料,經4步反應制備,見式6。

2014年,美國PTC治療公司［7］公開了一種胺取代的反向嘧啶化合物7,可作為BMI-1抑制劑,治療由Bmi-1介導的癌癥?；衔?可由2-（2-氨基-5-苯基氨基）-6-（4-（三氟甲基）-苯基氨基）嘧啶-4-基亞氨基二碳酸二叔丁酯為起始原料,經2步反應制備,見式7。

2014年,美國百時美施貴寶公司［8］公開的咪唑并三嗪甲腈化合物8,可作為CK2激酶抑制劑,用來治療癌癥?；衔?可由對羥基苯甲腈為起始原料,經9步反應制備,見式8。

2003年,日本株式會社益力多本社的池田隆史等［9］公開的吡咯化合物9,可用作微管蛋白聚合抑制劑,用來治療癌癥?；衔?可由3-溴苯甲酰氯和3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯為起始原料,經4步反應制備,見式9。

2013年,日本安斯泰來制藥公司［10］公開了一種用作5-HT2C受體激動劑的苯并氮雜環庚三烯化合物10,可以治療應力性尿失禁、急迫性尿失禁、混合型尿失禁等及勃起功能障礙等性功能障礙、肥胖等疾病?；衔?0可由6-環丙基-8-羥基-7-硝基 -1,2,4,5-四氫［1,4］苯并氮雜環庚三烯 -3-甲酸叔丁酯為起始原料,經4步反應制備,見式10。

2012年,美國健康公司［11］公開的噻吩吡啶化合物11,可作為人無嘌呤／無嘧啶核酸內切酶1抑制劑,用于治療APE1介導的疾病或病癥,例如癌癥?；衔?1可由1-Boc-4-哌啶酮和2-（苯并［d］噻唑-2-基）乙腈為起始原料,經3步反應制備,見式11。

2012年,美國健康公司［12］公開的異吲哚化合物12,可用于脊髓肌萎縮的治療?；衔?2可由苯酞為起始原料,經5步反應制備,見式12。

2011年,瑞士霍夫曼 -拉羅奇有限公司［13］公開的苯并氧雜卓化合物13,可用作PI3K抑制劑,治療諸如由脂質激酶介導的癌癥?；衔?3可由6-氯-3-羥基-2-碘吡啶和2-（3-噻吩基）乙醇為起始原料,經8步反應制備,見式13。

2011年,日本住友制藥有限公司［14］公開的雙環雜環化合物14,可作為腎素抑制劑,用來治療高血壓?；衔?4可由3-硝基-4-羥基苯甲酸甲酯和2-溴-2-甲基丙酸乙酯為起始原料,經8步反應制備,見式14。

2010年,瑞士霍夫曼 -拉羅奇有限公司［15］公開的鄰氨基酰胺化合物15,可用作組蛋白脫乙?；敢种苿?用來治療癌癥?；衔?5可由4-（4-溴苯基）-吡咯烷-3-甲酸乙酯為起始原料,經6步反應制備,見式15。

2009年,美國默沙東公司［16］公開了一種用于抑制KSP運動蛋白活性噻二唑化合物16,可以治療與KSP運動蛋白活性有關聯的細胞增生疾病?；衔?6可由2,5-二氟苯甲酰氯為起始原料,經5步反應制備,見式16。

2008年,阿斯利康（瑞典）有限公司［17］公開的用于治療糖皮質激素受體介導紊亂的吲唑基酯和吲唑基酰胺化合物17,可由1-（4-氟苯基）-5-碘吲唑和降麻黃堿為起始原料,經2步反應制備,見式17。

2004年,美國麥克公司［18］公開的用作黑皮質素-4受體激動劑的?；葸哙ゎ惢衔?8,可治療肥胖癥、糖尿病、性功能障礙,包括勃起功能障礙和女性功能障礙,制備反應見式18。

2004年,荷蘭阿克佐諾貝爾公司［19］公開的吲哚類化合物19,可用于治療雄激素受體相關疾病?；衔?9可由6-硝基吲哚為起始原料,經4步反應制備,見式19。

2004年,美國寶潔公司［20］公開的哌嗪氨基酸化合物20,作為黑素皮質素受體連接酶用于治療肥胖癥?；衔?0可由2-氨基-3-萘-2-基丙酸和3-環丙基-2-（2-硝基苯磺酰胺）丙酸為起始原料,經8步反應制備,見式20。

2003年,荷蘭阿克佐諾貝爾公司［21］公開的非甾體化合物21,可作為孕酮受體調節劑?；衔?1可由2-氟-5-氯硝基苯為起始原料,經10步反應制備,見式21。

2003年,瑞士先靈-普勞有限公司［22］公開了一種新型氟苯尼考類抗生素化合物22,用于治療和／或預防多種類型患者的細菌感染?；衔?2可由4-溴苯甲醛為原料,經12步反應制備,見式22。

2002年,美國輝瑞產品公司［23］公開的三唑并吡啶化合物23,可用來治療炎癥、骨關節炎、炎風濕性關節炎、癌癥、中風或心臟病發作中的再灌注或局部缺血、自體免疫疾病和其他障礙?；衔?3可由6-氯煙堿羧酸為起始原料,經9步反應制備,見式23。

2001年,美國康涅狄格大學［24］公開的化合物24,對大麻素CB1和／或CB2受體位點具有高親和力,使得這些類似物可用于治療疼痛、青光眼、癲癇、與化學療法相關的惡心,以及免疫系統的抑制、食欲的增強和治療某些精神障礙?；ㄉ南┐冀洴B氮化、還原和酰胺化3步反應可制備化合物24,見式24。

2000年,美國阿古龍制藥公司［25］公開了能抑制蛋白激酶的二氨基噻唑化合物25,可以治療癌癥以及其他與不良的血管生成和／或細胞增生相關的疾病?；衔?5可由3,4,5-三甲氧基苯異硫氰酸酯和氰胺為起始原料,經5步反應制備,見式25。

2 結語

自2000年以來,美國、歐盟、日本和中國等紛紛開發出了直接用到二氟乙酰氯的含氟藥物,隨著這些功能各異的藥物不斷走向市場,二氟乙酰氯的需求量也會越來越大。目前,國內還沒有工業化的二氟乙酰氯產品,因此,盡快開發出一條綠色環保的工業化工藝路線顯得尤其重要。