無汗型先天性外胚層發育不良6例及隨訪

唐玲 丁茸 吳巧 彭淑梅

【摘 要】目的 探討無汗型先天性外胚層發育不良的臨床特點及預后。方法 回顧性病例總結及隨訪。分析2013年至2018年在廣東省婦幼保健院住院治療的6例無汗型先天性外胚層發育不良患兒的臨床表現、皮膚活檢、基因檢查結果及隨訪結果。結果 主要臨床表現為：反復發熱、無汗、毛發稀少、缺牙、皮膚干燥、特征性面容（鼻梁塌陷、下頜短小、眶周黑色色素沉著等），早期多誤診為感染性疾病。6例皮膚活檢結果示皮膚附件缺失，毛囊及皮脂腺缺如。4例進行了外胚層發育不良（EDA）基因檢查：2例發現1個疑似致病突變;1例為EDA基因純合子，1例檢測范圍內未檢測到明確致病突變。隨訪發現：EDA純合子患兒新生兒期死亡，余5例存活，發熱癥狀得到改善，1例伴有癲癇，3例有語言發育落后。結論 無汗型先天性外胚層發育不良以發熱、無汗、毛發少、缺牙、皮膚干燥等為主要臨床表現，皮膚活檢及基因檢查可輔助診斷，臨床上因診療思維受限易誤診為感染性疾病，但早期診斷及干預，大多預后良好。

【關鍵詞】：外胚層發育不良;臨床特點;隨訪

【中圖分類號】R725【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）10-03--01

先天性外胚層發育不良綜合征是一組因外胚層發育缺損所致的遺傳性疾病，通常侵犯皮膚、汗腺、毛發、指趾甲和牙齒。該病發病率極低，約為1/100000[1]，常表現為反復發熱，但由于臨床醫生認識不夠，容易被誤診漏診。為提高本病的認識，本文對2003年至今本院收治的無汗型先天性外胚層發育不良6例的病例特點及后期隨訪結果進行總結，供臨床參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料：男5例，女1例，男性為主，就診年齡：最小5天，最大1歲2月，4例為新生兒;就診季節：夏季3例，春秋季2例，冬季1例;家族中有2例母親為基因攜帶者，僅表現為少汗、眉毛稀疏，余家族史無特殊。

1.2 臨床主要表現（根據住院期間及隨訪結果）：（1）發熱：表現為反復發熱，中高熱為主，應用退熱劑無效，物理降溫治療有效（6/6例）;（2）無汗或少汗：6例中5例生后起至今未見出汗，1例現6歲，女性，唇周、鼻尖可少許出汗;（3）皮膚干燥、脫屑、皮疹（6/6例）;（4）四肢毳毛少，頭發稀疏，眉毛稀少（5/6）;（5）牙齒萌出異常：6例隨訪中5例男性均有牙齒萌出異常，最終只有上顎2-4顆牙，狀似獠牙。（6）特征性面容：鼻梁塌陷、下頜短小、眼眶周圍黑色色素沉著、上唇突出（4/6例）;（7）指甲異常：指甲干燥（2/6例）;（8）身材矮?。?/6例）;（9）語言發育落后（3/6例）。

1.3 隨訪結果：隨訪時患兒年齡在1歲3月至6歲之間，出院后仍有間斷發熱，炎熱季節發生，予置空調房、減衣物或冷水擦浴等物理降溫后可熱退，隨年齡增大次數減少，基本無汗，伴有皮膚干燥、毛發少、眉毛稀疏、牙齒萌出異常，4例易患呼吸道感染，1例為蛋白過敏體質，反復嚴重濕疹;3例有語言發育落后，多為吐詞不清，2例伴精神發育遲緩，1例伴癲癇，1例死亡。

1.4 特殊檢查：6例均進行了皮膚病理活檢，結果示皮膚附件缺失，毛囊及皮脂腺缺如（5/6例），汗腺少1例。4例進行了外胚層發育不良（EDA）基因檢查：2例發現1個疑似致病突變（分別為c.396+2T>A半合子、c.55G>T雜合）;1例為EDA基因c.106G>T純合，該患兒新生兒期因重癥感染死亡，患母為該位點的雜合子，系X連鎖隱形遺傳;1例檢測范圍內未檢測到明確致病突變，但皮膚活檢陽性。

1.5 典型病例：

XX，男，1月11天，因“反復發熱1月余”于2017-8-26就診?；純荷? 天出現反復發熱，熱峰為 41℃，中高熱為主，無抽搐，偶有咳嗽，查胸片示“雙肺紋理增粗”，予抗感染等治療16天后，熱峰下降，仍有反復低熱，完善胸部CT示“右肺少許炎癥”，查頭顱核磁未見異常，腦脊液檢查無異常，予以抗感染、免疫支持等治療后，感染指標正常，但患兒仍有不規則發熱，轉入我院。出生史無特殊，其母孕期體健，平素少汗、眉毛稀疏，無特殊面容，姐姐及父親健康。查體： 體溫 38.9℃，身長55cm，體重4.2 kg。特殊面容（眶周黑色色素沉著、眶周皺紋、上唇厚、面容蒼老），營養中等，皮膚干燥、脫屑，頭發及眉毛稀少、枯黃，下牙槽低，凹凸不平，余查體無特殊?；純喝朐汉笈伎人?，查感染指標稍高，胸片示支氣管炎，免疫功能無異常，予抗感染等治療后，考慮肺炎臨床治愈，但患兒仍反復發熱，物理降溫有效，退熱藥無效，且住院期間絕無出汗。結合病史、查體，患兒排除感染性疾病所致發熱，考慮先天性外胚層發育不良可能，予完善右下腹皮膚活檢示：未見汗腺等皮膚附屬器;EDA基因檢查示：先證者EDA基因發現1個疑似致病突變，故明確診斷為：先天性無汗型外胚層發育不良。出院后隨訪，現患兒1歲5月大，仍有間斷發熱，有特殊面容，皮膚干燥，反復嚴重濕疹，蛋白過敏，無汗，毛發、眉毛少，上顎兩顆尖牙，無抽搐病史，1歲2個月能獨走，語言稍落后，僅能叫“媽、姐姐”。

2 討論

先天性外胚層發育不良（ED）又稱先天性外胚層缺陷，是一組主要累及汗腺、毛發及牙齒等外胚層起源的組織，并引起其發育缺陷為主要特征的遺傳性疾病，間或波及中樞神經系統（癲癇[2]、智力低下等），有時可伴有其他異常[3]。該病發病率低，存在多種分子生物學致病機制，且具有遺傳異質性，遺傳方式包括常染色體顯性、常染色體隱性、X 連鎖顯性和隱性遺傳，甚至可導致多種出生缺陷，威脅子代健康[4]。臨床上常分為出汗型和少汗/無汗型兩類，這兩大類毛發和牙齒的表現類似，如毛發稀疏，牙齒缺如等，但是其遺傳模式和汗腺的表現往往不同[4-5]。出汗型為常染色體顯性或隱性遺傳，男女發病率相似，典型臨床表現包括指趾甲發育不良、毛發稀疏、掌跖角化過度或牙齒發育異常等三聯癥，但汗腺功能正常。少汗/無汗型通常具有典型的三聯癥 ：毛發稀少，無汗/少汗，缺牙/牙齒形態異常，其他癥狀還包括皮膚光滑干燥，眶周色素沉著及皺紋，前額突出，鼻梁塌陷，易呼吸道感染等，此型約 95% 為 X 連鎖隱性遺傳，男性多見，且癥狀典型，女性多為基因攜帶者，臨床無明顯癥狀或輕微皮膚癥狀。本院6例患兒中5例男性患兒均為無汗型，癥狀典型，但并非都有特殊外貌、毛發異常等表現;1例女性患兒為少汗型，無特殊外貌，平素有少許出汗，牙齒萌出可。因此，該病癥狀比較典型，但并非每例患兒都具有全部的臨床特征，不同個體有不同的表現度和不完全的外顯率，且部分患者的無汗 / 少汗、皮脂分泌減少等癥狀可在個體生長發育過程中逐漸得到改善[6]。本病一般不會引起死亡，但大多數嬰兒會發生無明顯誘因的高熱、驚厥，甚至引起患兒死亡，部分遺留智力障礙，可能與持續高熱及驚厥有關[7]，本研究6例患兒均未出現高熱驚厥，但3例伴有語言發育落后，1例伴有癲癇，考慮本組患兒多在新生兒期診斷，已進行健康宣教，并及時予以退熱，未導致后遺癥，語言發育落后、癲癇可能是該病的其他表現。1例純合子突變最終死亡，考慮可能為純合子癥狀嚴重可導致死亡，但純合子致死并不多見。

目前本病診斷主要依據典型臨床表現、皮膚組織活檢示附件缺如及EDA基因檢測發現致病突變，部分學者[8]也對該類患兒行下頜X線攝片部分可見牙胚缺失。本病因汗腺功能缺陷，臨床多表現為反復發熱，而此癥狀為大多數感染性疾病所共有，缺乏特異性，且發病率低，常合并呼吸道感染，臨床醫生認識不足，思維受限，易誤診漏診[9]。因此，臨床上對長期發熱尤其是新生兒期即發病的嬰兒，應細致查體，觀察患兒有無特殊面容、皮膚干燥和毛發異常，且退熱藥是否有效，有無出汗，排除感染性、自身免疫性、暑熱癥等疾病后應考慮到先天發育性疾病所致的散熱障礙，及時完善皮膚活檢及基因檢查，以早期診斷。此外，本病需與先天性無痛癥[10]鑒別，后者也可合并無汗、反復發熱，但往往對有創性醫療操作無哭鬧、躲避反應，且皮膚活檢汗腺形態無異常，但因痛覺喪失易致殘。

本病系外胚層發育不良所致，目前無特殊治療方法，主要是對癥治療，治療的目的是幫助患兒適應環境，建立接近正常的生活。主要措施：（1）反復發熱：避免高溫環境，保證適宜室內溫度，及時物理降溫，預防高熱驚厥，且已有體外散熱裝備有助于成年患者恢復正常生活，提高運動耐量[11]，可進一步開發研究;中成藥調理也可改善無汗癥患兒癥狀及其生存質量[12];（2）皮膚、黏膜干燥：加強皮膚保濕，減少刺激，多喝水，滴鼻劑滴鼻等;（3）缺牙：早期義齒修復能明顯提高ED患者咀嚼功能及生命質量[13-14]，并幫助患兒積極面對牙齒發育缺陷的引起的病恥感，早期干預，促進患兒身心健康[15];（4）毛發稀少：可通過假發、種眉等改善。本病征如果處理及時，預防得當，可享有正常壽命。

因此，通過本文，希望臨床醫生能夠提高對無汗型外胚層發育不良的認識，對新生兒期以發熱起病的嬰兒，需細致查體，如有典型癥狀，應考慮到該病可能，盡早行皮膚活檢及EDA基因檢測，避免誤診誤治，影響患兒的遠期預后。對已確診患兒家屬進行健康宣教，注意收集疾病家族譜，加強隨診，提高患病基因的檢出率，進行選擇性生育，達到優生優育的目的，同時可通過高科技技術研發改善患兒生活質量。

參考文獻

Yavuz I，Baskan Z，Ulku R，et al. Ectodermal dysplasia： retrospective study of fifteen cases[ J]. Arch Med Res， 2006， 37（ 3） ：403-409.

王菊莉，曲華，曹洪濤，彭建群.無汗型外胚層發育不全合并癲癇1例報告[J].中國實用兒科雜志，2010，25（09）：728-729.

Priolo M. Ectodermal dysplasias： an overview and update of clinical and molecular-functional mechanisms[J]. Am J Med Genet A， 2009， 149A（9）： 2003-2013.

顧本宏，田汝輝，李錚.外胚層發育不良分子機制及子代出生缺陷的研究進展[J].上海交通大學學報（醫學版），2017，37（02）：240-244.

Deshpande SN， Kumar V. Ectodermal dysplasia- Maxillary and mandibular alveolar reconstruction with dental rehabilitation： A case report and review of the literature [J]. Indian J PlastSurg， 2010， 43（1）：92-96.

王福喜， 張學軍， 楊森. 無汗性外胚葉發育不全遺傳類型及臨床特點分析 [J]. 中華皮膚科雜志， 2001， 34（2）：116-118.

Anoop TM， Simi S， Mini PN， et al. Hypohydrotic ectodermal dysplasia[J]. J Assoc Physicians India， 2008， 56： 268-270.

沙露露， 王君霞， 葉曉秀. 先天性外胚層發育不良綜合征伴黃疸一例[J]. 中國優生與遺傳雜志， 2014（04）：110-110.

王淑玉.以長期發熱為主要表現的先天性無汗型外胚層發育不良一例報告[J]. 臨床誤診誤治， 2016， 29（05）：38-39.

Ahmed M E，田朗，楊作成.嬰兒先天性無痛癥一例[ J].臨床誤診誤治，2013， 26（ 5） ：51-53.

張景亮，王世廣，劉金海，等.外胚層發育不良癥患者散熱裝備研究[J].牡丹江師范學院學報（自然科學版），2016（2）：47-49.

魏娜.翟曉翔主任醫師治療無汗癥驗案3則[J].福建中醫藥，2015（1）：28.

丁美麗， 朱俊霞， 趙玉鳴， 等. ?外胚層發育不良兒童義齒修復后咀嚼功能及生命質量評價 [J] . 中華口腔醫學雜志，2015，50（ 6 ）： 369-372.

劉海蓉，李濤，趙鵬，董剛，劉文，李海濤.早期義齒修復在外胚層發育不良患兒中的應用效果[J].中國醫刊，2016，51（07）：78-80.

管兆蘭，尹小青，張年保.外胚層發育不良致患兒牙齒發育缺陷的病恥感調查分析[J].當代護士（上旬刊），2018，25（11）：32-35.