和血明目片聯合雷珠單抗治療濕性年齡相關性黃斑變性的臨床效果

許 超，楊永升

濕性年齡相關性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，wAMD)是一種臨床常見的，多發于中老年患者，可嚴重影響視力的致盲性眼病。引起視力下降的主要原因是黃斑區脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)形成，出血、水腫，晚期出現黃斑區瘢痕樣改變。目前主要治療方法是玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，來減退CNV，促進黃斑出血和水腫消失，效果明顯[1]，大多患者需多次玻璃體腔內注射，價格昂貴，有球內感染的風險[2]。中醫藥治療wAMD通常采用活血化瘀、止血通絡方法促進黃斑出血吸收，水腫消退，提高患者視力，雖療效較好，但療效持續時間長，且存在部分患者起效遲、水腫消退不徹底等缺點[3,4]。和血明目片是臨床治療視網膜出血水腫的常用中成藥[5]。本研究通過觀察和血明目片聯合雷珠單抗治療wAMD的臨床效果，旨在證明中西醫方法聯合治療，能夠更好地提高療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇我院2016-06至2018-06眼科門診及病房收治符合納入標準的wAMD患者96例(96只眼)。若患者為雙眼發病，僅選擇納入標準的眼，若雙眼均符合則選擇視力較差的一只眼納入觀察。納入病例按隨機數字表法分為治療組和對照組，每組48例(48只眼)。治療組：男27例，女21例；年齡45～80歲，平均(65.3±12.1)歲；病程3個月～10年。對照組：男29例，女19例；年齡51～78歲，平均(68.2±15.4)歲；病程5個月～8年，兩組一般情況差異無統計學意義，具有可比性。

1.2.1 診斷標準 wAMD診斷標準參照中華醫學會眼科學會眼底病學組在1986年制定的統一診斷標準[6]。(1)年齡≥45歲。(2)眼外觀無明顯異常，單眼或雙眼視力進行性下降。(3)wAMD初期表現為黃斑區色素脫失、增殖，中央凹反射模糊或消失，玻璃膜疣融合出現；中期黃斑區產生漿液性和(或)出血性盤狀脫離，黃斑水腫，嚴重者視網膜下血腫，視網膜內出血，玻璃體積血，晚期瘢痕形成。(4)Angio-OCT檢查提示黃斑出血、水腫，黃斑區CNV形成等。(5)FFA檢查黃斑區形成視網膜下新生血管，熒光素滲漏，出血患者出現遮蔽熒光。

1.2.2 納入標準 (1)符合以上診斷標準者；(2)年齡45～80歲，性別不限；(3)自愿入組，簽署知情同意書，同意隨機分組并能按時完成用藥觀察及隨訪者。

1.2.3 排除標準 (1)晚期wAMD，黃斑組織因病程日久已形成瘢痕者；(2)患有中重度白內障影響眼底檢查者；(3)患有青光眼、視神經萎縮、視網膜血管阻塞、增殖性糖尿病視網膜變性等影響試驗觀察的眼??；(4)患有嚴重肝腎功能損害及腦血管疾病者；(5)過敏體質者；(6)依從性差，不能配合用藥和復查者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 (1)給予患眼雷珠單抗玻璃體腔內注射。每個月注射1次，共3次。操作方法：術前3 d患眼連續使用左氧氟沙星滴眼液點眼，4次/d，預防感染。無菌手術室術中常規消毒、鋪巾，開瞼器開瞼，避開3、9點位用30號注射針頭在距角膜緣4 mm處睫狀體平坦部進針，注入雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG；注冊證號S20140003；規格:10 mg/ml，0.2 ml/瓶)0.05 ml，無菌棉簽輕壓穿刺口，再以復方妥布霉素眼膏包扎術眼。術后第2天換藥，繼續予術眼左氧氟沙星眼液抗感染，4次/d，連續使用2周。(2)給予中藥安慰劑口服，形狀大小及氣味與和血明目片相似，1.5 g口服，3次/d。

1.3.2 治療組 (1)雷珠單抗玻璃體腔內注射方法、時間及次數同對照組；(2)服用和血明目片(組成：生蒲黃、丹參、地黃、墨旱連、菊花、黃芩(炭)、車前子、決明子、木賊、赤芍、茺蔚子、當歸、川芎、牡丹皮、女貞子、夏枯草、龍膽草、郁金、山楂)，1.5 g口服，3次/d。

兩組均治療3個月，并繼續隨訪3個月。

1.4 療效指標

楊志宏和邱凱認為英國政府與社會資本的合作模式有以下三種：一是由政府設立金融投資公司，金融投資公司通過評估對企業在各個不同階段都提供資金支持；二是設立專項優惠貸款，英國政府各部門會同主要銀行等投資機構，設立各項企業發展的專項優惠貸款；三是設立基金項目，為企業提供貸款擔保［8］。

1.4.1 最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA) 應用ETDRS視力表測定BCVA，當患者在距離視力表 2 m處認出字母數為A個，若A≥20個，則A+15為視力得分；若A<20個，則讓患者在1 m處辨認字母，若字母數為B個，則A+B為視力得分。觀察時間點為治療前、治療3個月、隨訪3個月。

1.4.2 黃斑中心凹視網膜厚度(central retinal thickness,CRT) 采用OCT(德國ZEISS，OCT-4000)技術觀察CRT。觀察時間點為治療前、治療3個月、隨訪3個月。

1.4.3 眼底出血、滲出累積損傷面積 在采集患者眼底數字圖像過程中選擇同樣角度及曝光強度，采用影像分析系統(Image Pro Plus 6.0) 計算眼底數字圖片各個面積，陽性面積/患者視盤面積= (DD)。眼底出血、滲出(軟性滲出及硬性滲出)+瘢痕+色素上皮脫離(PED)區面積=眼底累積損傷面積。所有患者在治療前后均檢查1次。觀察時間點為治療前、治療3個月。

1.4.4 隨訪復發率 治療后第6個月，復查OCT測量CRT，若CRT增長較治療3個月超過20%，則認為治療后復發。復發率=復發例數/各組總例數×100%。

2 結 果

2.1 治療前后BCVA 治療前兩組BCVA比較，差異無統計學意義。治療3個月，兩組均比治療前升高，差異有統計學意義(P<0.05)；隨訪3個月，兩組均比治療前升高，且治療組明顯高于對照組差異有統計學意義(P<0.05)。隨訪3個月與治療3個月比較差異無統計學意義(表1)。

組別BCVA(字母數)治療前治療3個月隨訪3個月治療組50.3±8.168.9±13.2①②67.4±12.6①②對照組49.4±11.261.8±14.5①59.0±13.4①

注:與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05；BCVA.最佳矯正視力

2.2 治療前后CRT 兩組治療前、治療3個月CRT比較，差異均無統計學意義。治療3個月及隨訪3個月均比治療前CRT明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療3個月兩組間比較，差異無統計學意義；隨訪3個月兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

組別CRT(μm)治療前治療3個月隨訪3個月治療組498.6±104.1234.5±65.7①239.1±67.7①②對照組512.5±112.5252.4±59.2①282.2±88.1①

注: 與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05；CRT.黃斑中心視網膜厚度

2.3 眼底出血、滲出及累積損傷面積 兩組治療前視網膜出血面積、滲出面積及累積面積比較，差異均無統計學意義；治療3個月，眼底出血、滲出及累積損傷面積，兩組均較治療前明顯縮小(P均<0.05)，且治療組眼底出血面積和累積損傷面積縮小幅度較對照組更明顯(P均<0.05，表3)。

組別治療組對照組出血面積 治療前1.23±0.221.19±0.31 治療后0.56±0.19①②0.73±0.36①滲出面積 治療前1.54±0.531.65±0.45 治療后0.89±0.58①0.93±0.46①累積損傷面積 治療前3.21±0.743.38±0.82 治療后2.41±0.65①②2.72±0.75①

注:與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 復發率 隨訪3個月，治療組CRT增長超過20%共7例(7只眼)，對照組為15例(15只眼)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.937，P<0.05)。

3 討 論

隨著老齡化社會的來臨，AMD發病率逐年升高，其發病原因與老化、光損傷、炎性反應、遺傳、基因等多種因素有關[7]。根據疾病特點，年齡相關性黃斑變性又可分為干性和濕性兩種。wAMD臨床表現為起病迅速、病情反復，視力下降嚴重、難以治愈，具有進行性、不可逆性及致盲性等特點。長期以來，wAMD一直缺乏確切有效的治療方法，傳統的光動力療法(PDT)、激光或手術等，只能起到延緩病情發展的作用。而近年研究表明血管內皮生長因子(VEGF)過量表達，導致黃斑區出現CNV生長進而導致黃斑區水腫出血，是wAMD的病理過程?？筕EGF藥物可通過抑制VEGF表達，從而阻止新生血管的產生，并降低血管通透性，對治療wAMD有明確療效[8]。但抗VEGF治療同時也有其局限性，即注射后約1個月，病情反復，需要重復注射，臨床上多采用3+prn的方法(即先連續注射3次，以后根據病情反復注射)。而同時因為抗VEGF藥物價格昂貴，以及眼內注射自身固有的風險(如感染、白內障、網脫)，患者往往行玻璃體腔注射抗VEGF藥物1～2次即放棄治療，所以，在我國有一部分wAMD患者未得到有效或持續的治療。

如何能既發揮抗VEGF藥物起效迅速、效果顯著的優勢，又結合中醫藥療效鞏固、標本兼治的特色呢?本研究從中醫藥的“辨證論治”“五臟一體”觀念出發，總結多年臨床經驗，結合wAMD的病因病機，主張在抗VEGF的同時結合涼血止血、滋陰化瘀、養肝明目的和血明目片治療。wAMD屬中醫“視瞻昏渺”“視直為曲”范疇，其基本病機為肝腎陰虛。肝開竅于目,肝經上連于目系,肝主藏血,肝受血而目能視；腎為先天之本,腎藏精氣,精氣充則目明；肝腎陰虛,則目失所養,可致神光發越障礙,視物昏曚。和血明目片通過消除或減輕視網膜毛細血管滲漏和視網膜水腫，促進視網膜出血滲出的吸收，從而改善視網膜功能達到提高視力的療效[5]。以往研究表明和血明目片在多種出血性視網膜病變中療效顯著[9-12]。其組成中生蒲黃、丹參活血祛瘀、通血散結；生地黃清熱涼血，養陰生津；墨旱蓮滋補肝腎、涼血止血；牡丹皮活血化瘀，涼血清熱；車前子清熱解毒、利水滲濕；茺蔚子涼肝明目; 女貞子有補腎滋陰、養肝明目的功效；黃芩、決明子、菊花解毒明目、疏風清熱；夏枯草清肝散郁；赤芍清熱涼血；諸藥合用共奏涼血化瘀、清肝利濕明目之功效。

本研究結果表明，和血明目片聯合抗VEGF藥物治療比單純抗VEGF藥物治療在3個月、6個月時的BCVA(字母數)均有提高，同時可顯著減低黃斑水腫，在隨訪3個月后治療組的黃斑中心視網膜厚度更小。此外，在縮小黃斑出血及累積損傷面積方面，治療組的面積縮小幅度較對照組更為明顯。治療后的隨訪也表明治療組比對照組可延緩黃斑水腫、CNV形成及出血的復發。

綜上所述，和血明目片聯合抗VEGF藥物治療wAMD臨床療效較單純抗VEGF治療效果好，可減輕眼底損害程度，延緩黃斑水腫及出血的復發，同時經濟、安全，值得臨床推廣應用。