脂肪組織與骨性關節炎的相關研究進展

俞 強，武永剛

(1.內蒙古科技大學包頭醫學院2016級研究生，內蒙古 包頭014060；2.內蒙古巴彥淖爾市醫院關節外科)

骨關節炎(Osteoarthritis，OA)是一種常見的慢性退行性疾病，60歲以上的人群患病率高達50 %，致殘率高達53 %[1]。OA的特征在于關節軟骨的退化，骨贅形成，隨著病情進展出現關節間隙逐漸變小、退行性關節炎癥和繼發性骨質增生，從而引起疼痛、僵硬、畸形和關節功能障礙。目前認為，骨性關節炎與年齡、性別和肥胖等因素密切相關。最近有人提出，肥胖相關的膝關節OA發病和進展風險不僅通過生物力學傳遞，還可能通過內分泌和炎癥機制傳遞[2]。

1 全身脂肪組織和膝關節OA

根據人體解剖學位置，成人全身性脂肪組織可細分為身體幾個部位。全身脂肪組織廣泛分布于皮下，圍繞肌肉內和肌肉間脂肪組織與內臟脂肪組織。皮下脂肪組織(Subcutaneous adipose tissue，ScAT)在人體中分布最多，其次是內臟脂肪組織。關節內、肌肉內和肌肉間的脂肪組織占一小部分。此外，相當多的研究集中在膝關節OA的局部脂肪組織。脂肪組織已被認為是活躍的內分泌器官和身體的主要能量儲存器，身體不同部分也有其各自不同的特征，可能在膝關節OA的發生和發展中起作用。

1.1皮下脂肪組織 皮下脂肪組織分布在體表的皮膚下層。用IL-1β刺激腹部皮下脂肪可明顯在OA患者體內產生高水平的促炎和抗炎細胞因子，表明腹部皮下脂肪可能有助于膝關節OA的炎癥發病機制。此外，過多的腹部皮下脂肪也可能增加膝關節負荷和摩擦，可通過生物力學機制引起膝關節OA[3-4]。皮下脂肪分布的性別差異明顯，主要體現在女性臀部和大腿的皮下脂肪積聚過多，通過測量髖部或大腿周長可以簡單估算皮下脂肪貯存量。Dannhauer研究顯示，女性人群大腿脂肪與膝關節OA存在相關性[5]。盡管大腿脂肪組織狀態與放射學膝關節OA之間沒有橫斷面關聯，但大腿皮下脂肪的增加與膝關節OA的進展相關，可用MRI進行評估[5]。大腿皮下脂肪組織與膝關節股四頭肌伸肌力量減少有關，大腿和小腿皮下脂肪組織與膝關節OA之間存在正相關[6]。

1.2肌肉內脂肪組織 與骨骼肌相關的脂肪組織包括位于骨骼肌之間的肌間脂肪儲庫以及肌內脂肪儲庫，其穿插于骨骼肌床的纖維之間。股四頭肌肌內脂肪組織與高齡、K-L評分、軟骨及半月板損傷相關。Teichtahl闡述了股四頭肌中股內側肌(Vastus medialis，VM)和膝關節軟骨體積與肌內脂肪組織浸潤之間的關系，并報道減少的VM脂肪組織浸潤可預測脛骨平臺內側軟骨的減少量[7]。他們還分析了股內側肌脂肪組織浸潤的決定因素，認為脂肪組織浸潤程度與年齡，性別，BMI和體重相關，而與體力活動無關，與基線股內側肌脂肪組織浸潤有關。

1.3肌間脂肪組織 肌間脂肪組織受衰老、關節負重及BMI等因素影響，是造成2型糖尿病和胰島素抵抗的潛在威脅[8]。然而肌間脂肪組織在肥胖相關的膝關節OA發病機制中是否發揮作用仍不清楚。Dannhauer等[5]研究發現，有膝關節疼痛癥狀的女性其肌肉間脂肪組織比沒有癥狀的女性更多，肌間脂肪組織的增加與女性患者的膝關節結構進展相關。肌內脂肪組織可能是膝關節OA的危險因素，但是肌間脂肪組織是否在膝OA的發病機制中起作用仍存在爭議。需要進一步的研究來闡明這兩種脂肪庫在膝關節OA發病中的作用。

1.4內臟脂肪組織 內臟脂肪組織，也稱為器官脂肪組織或腹內脂肪組織，是主要位于腹膜腔內并在內臟器官和腹中線之間的區域包繞的脂肪組織。通過雙能量X射線吸收測定法(Dual energy x-ray absorptiometry,DXA)測量的軀干脂肪組織經常被用作膝關節OA研究中肥胖的替代指標，并認為與軟骨損失增加和無負重膝關節疼痛有關。然而，DXA測量無法區分內臟脂肪組織和皮下脂肪組織，因此內臟脂肪組織庫對膝關節OA的發生和發展的關系仍然不清楚。

近年來研究發現，內臟脂肪細胞表達出更高的脂肪生成與分解活性，并產生更多的促炎細胞因子。動物和人類研究的結果揭示了內臟脂肪庫的代謝活動較高及其作為營養緩供能的作用。而在膝關節OA患者中，位于內臟區域的脂肪組織比在對照組的健康人群中更多[9-10]。這些研究表明可能內臟脂肪組織與膝OA有關，但需要進一步的研究來分析不同內臟脂肪庫對膝OA的潛在臨床價值。

2 局部脂肪組織和膝關節OA

除了主要的膝關節結構，如軟骨、軟骨下骨、滑膜、半月板和韌帶，膝關節還包含幾種脂肪組織：髕下脂肪墊(The infrapatellar fat pad，IPFP)，髕上脂肪墊(The suprapatellar fat pad，SPFP)和其他小的脂肪墊。這些脂肪墊位于膝關節中并且可以與鄰近組織相互作用，從而潛在地破壞膝關節穩態，使關節病變進一步加重。IPFP和SPFP與膝OA退變密切相關。

2.1髕下脂肪墊(infrapatellar fat pad,IPFP) IPFP位于髕骨下方，位于髕韌帶、股骨髁及脛骨平臺之間，緊鄰膝關節的滑膜層和軟骨表面。上部與髕骨下極相連，前部與髕韌帶、髕周支持帶相連，后部與脛骨前部、半月板前角、股骨髁、股骨髁間窩相連。這種脂肪結構促進關節腔內滑液的分泌，并且可以對關節起到緩沖作用，防止髕韌帶與股骨、脛骨摩擦，吸收震蕩、穩定關節，伸展滑膜。但IPFP中的高信號強度改變與老年人的膝關節疼痛和結構改變有關[11]。IPFP可以產生各種促炎細胞因子和脂肪因子，分泌IL-1、TNF-ɑ、IL-6等參與OA的病變，同時能夠誘發、加重滑膜炎[12]。當IPFP體積減小時，能減少相關炎性細胞及脂肪因子產生，并且可能降低涉及軟骨退化、炎癥產生的風險。IPFP是脂肪細胞因子的來源，可能有助于KOA表現出的低分級炎癥。在磁共振成像(MRI)上測量的IPFP矢狀位截面積與關節間隙變窄、內側骨贅、膝關節脛骨和髕骨軟骨體積，脛骨軟骨缺損、骨髓病變與膝關節疼痛相關[13-14]。然而，IPFP通過MRI測量與OA的發生和發展之間的關系仍有待闡明。排除年齡、性別和BMI的潛在因素后，IPFP的MRI信號強度與膝關節髕骨，股骨內側，脛骨外側的骨贅及缺損呈正相關。IPFP的MRI信號密度的增加是膝關節退變的影像學表現。IPFP炎癥和內分泌異?？赡茉贙OA中起重要作用[15]。

2.2髕上脂肪墊(Suprapatellar fat pad,SPFP) SPFP位于髕骨上方和髕上關節凹陷后面，具有增加伸肌功能一致性的作用。然而，到目前為止，SPFP對膝關節疼痛和OA發病過程中的作用尚未明確闡明。事實上，基于MRI研究的證據是相互矛盾的，Tsavalas對843名患者進行的一項MRI研究,未發現SPFP腫脹與膝內側間隙脂肪厚度和膝關節疼痛之間存在相關性[16]。相反，其他MRI研究表明SPFP信號強度改變與膝關節疼痛之間存在關聯，提示SPFP異?？赡軐е孪リP節疼痛或結構異常的原因[17]。

3 脂肪組織與膝關節OA之間聯系的機制

脂肪組織與膝關節OA發病之間似乎有多種因素相關聯。如生物力學因素，尤其是異常機械負荷，在調整代謝因素后體重和膝骨關節炎相關，提示機械應力對膝關節OA最為重要[18]。在肥胖個體中，脂肪組織可能使關節軟骨超出正常的生理負荷，導致軟骨損傷。而膝關節負荷的增加，可以通過軟骨細胞表面的感受器傳導，導致細胞內信號如細胞因子、生長因子及基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)級聯放大。故代謝機制也是脂肪組織和膝關節OA之間關聯的基礎[19-20]。

老年人血清瘦素水平與膝關節軟骨體積之間存在明顯負相關，血清瘦素水平與軟骨厚度減少關系密切。Griffin等[21]報道，盡管雌性小鼠和野生型小鼠瘦素缺乏或瘦素受體缺陷小鼠體內脂肪組織增加了10倍，兩者之間膝關節OA的發生率沒有明顯差異，表明瘦素在肥胖相關的OA進展中是必需的。女性患者的滑膜中瘦素基因表達與OA嚴重程度成正相關[22]。脂肪組織可通過脂肪因子的分泌影響關節組織的代謝，導致膝關節OA的病理改變。

此外，脂肪組織具有內分泌功能，可以產生炎性細胞因子，例如IL-6，IL-1和TNF-α等，在OA的不同階段發揮作用。較高水平的IL-6能增加膝關節OA發生和進展風險，血清IL-6和TNF-α水平與老年人關節間隙變窄和軟骨損失有關。在膝關節OA患者中，IPFP比ScAT分泌更多的IL-6[12]。提示局部脂肪組織的主要病理變化和膝關節OA的潛在機制有關[23]。

4 結論

不同部位的脂肪組織可能在膝關節OA中發揮不同的作用。皮下脂肪組織(ScAT)可以增加膝關節的機械和代謝負荷，與膝關節OA密切相關。內臟脂肪組織是向心型性肥胖的一個組成部分，是膝關節OA最重要的危險因素之一。肌肉內脂肪組織可改變大腿和小腿的力量和身體機能，與膝關節OA有關。相比之下，肌肉間脂肪組織在膝關節OA中的作用尚不清楚。關節內脂肪組織被認為與膝關節OA密切相關。IPFP可能在膝關節OA中具有雙相效應。目前需要進一步的研究來探討不同脂肪組織的作用以及如何干預身體脂肪組織來保護膝關節。該綜述討論了關于脂肪組織參與膝關節OA的最新發現，重點關注全身和局部脂肪組織在膝OA的發病機制中的作用以及尋找脂肪組織的潛在治療靶點。這將為預防和治療膝關節OA提供新的方向。