肺磨玻璃結節綜合影像診斷與鑒別診斷研究進展

朱彥霖 伍建林 沈晶

【摘要】 肺癌是全球范圍內癌癥相關死亡的最常見原因， 發病率居所有惡性腫瘤之首， 隨著低劑量多層螺旋電子計算機斷層掃描（CT）在肺癌高危人群中的廣泛應用， 越來越多的肺小結節及微結節被發現。其中絕大多數肺癌病理類型為肺腺癌， 在CT上多表現為磨玻璃結節（GGN）。本文就GGN的綜合影像診斷和鑒別診斷進行綜述。

【關鍵詞】 肺磨玻璃結節;肺腺癌;浸潤性腺癌;電子計算機斷層掃描

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.32.105

Advances in the comprehensive imaging diagnosis and differential diagnosis of pulmonary ground glass nodules ? ZHU Yan-lin， WU Jian-lin， SHEN Jing. Zunyi Medical University， Zunyi 563000， China

【Abstract】 Lung cancer is the most common cause of cancer-related death around worldwide， and its incidence rate ranks the first among all malignant tumors. With the wide application of low-dose multislice spiral CT in the high-risk population of lung cancer， more and more pulmonary nodules and micro-nodules have been found. The majority of lung cancer is adenocarcinoma， which mainly presents as ground glass nodule （GGN） on CT. This article reviews the comprehensive imaging diagnosis and differential diagnosis of GGN.

【Key words】 Ground glass nodules; Lung adenocarcinoma; Invasive adenocarcinoma; Computed tomography

研究顯示， 肺癌是全球范圍內癌癥相關死亡的最常見原因， 發病率亦居于所有惡性腫瘤之首[1， 2]， 且發病率正逐年上升。肺腺癌是肺癌最常見的類型， 約占全部肺癌>50%[3]， 其在X線與CT上的主要表現為肺磨玻璃結節（ground glass nodule， GGN）[4]。GGN的概念是在1996年由Fleischner協會首先提出并定義的， 即在影像上表現為結節狀的云霧影， 病灶內血管、支氣管影仍清晰可辨[5]。近年來， 隨著高分辨率CT（High-resolution CT， HRCT）與低劑量CT（Low-dose CT， LDCT）的廣泛應用與發展， 使GGN檢出率不斷增高。同時長期的隨訪和過度的檢查及治療， 也給該類患者帶來巨大的經濟負擔和心理壓力。因此， 正確認識、解讀GGN為患者選擇最佳的治療方案和合適的治療時機顯得至關重要。本文以GGN的綜合影像學表現及其診斷價值的研究進展為主線進行綜述， 以期為臨床更加科學地為患者作出最佳的診治方案提供理論依據。

1 肺GGN概述

肺GGN是指患者行胸部薄層CT掃描時， 肺內出現結節狀的淡薄密度增高影， 具有一定形態與界線， 且不掩蓋病灶內部的血管、支氣管影[6]。臨床上根據其內部是否含有實性成分， 將GGN分為純磨玻璃結節（pure ground glass nodule， pGGN）和混和磨玻璃結節（mixed ground glass nodule， mGGN）， 后者又稱部分實性結節。也有學者對上述兩種結節的確定標準進行了如下的規定， 即pGGN是指在肺窗和縱隔窗上均未見到實性成分的GGN， 而mGGN是指在肺窗或縱隔窗上能見到實性成分的結節[7]。

2 肺GGN影像學表現

2. 1 X線表現 胸部X線平片因其輻射劑量小、操作簡便、價格低廉等優點在早年被廣泛運用于心胸疾病的影像診斷中。但隨著現代影像技術的日益快速發展， 臨床診斷需求的不斷提高， 人們健康體檢意識的不斷加強， 盡管胸部X線平片顯示雙側肺野的影像能力尚可， 有時直徑較大的GGN可表現為邊緣模糊的淡片狀略高密度影， 但由于其時間、空間 尤其是密度分辨率的局限性， 使大量早期肺結節尤其是直徑<10 mm的肺GGN被漏診或誤診， 給臨床和患者帶來很大隱患。因此， 目前胸部X線平片在肺GGN的篩查與診斷中的價值越來越小， 應用也越來越少。

2. 2 CT表現 目前， 國內外學者公認CT檢查為肺GGN篩查的首選方法和“金標準”。CT掃描能夠對檢查部位進行逐層斷面數字化成像， 較X線平片具有更高的空間、密度分辨率， 完全避免與周圍組織的影像重疊。尤其HRCT與LDCT的出現與應用， 進一步促進了CT在GGN檢出和診斷方面的應用， 除能清晰顯示GGN的部位、大小、密度、形態、邊緣、周圍情況以及胸膜改變等信息之外， 還能直觀反映GGN與其內部及鄰近血管及支氣管的關系， 有助于臨床對GGN樣表現的浸潤前病變和浸潤性肺腺癌做出準確的判斷， 不僅可消除患者的恐懼心理， 而且可為患者提供及時治療的最佳時機。隨著人們對GGN認識和研究的不斷深入， 有關GGN的CT征象與性質判定、病理分型及浸潤性預測等方面的研究逐漸增多。目前， 資料顯示GGN與肺腺癌的關系更為密切（肺鱗癌研究甚少）。有研究報道， 63%的mGGN和18%的pGGN為惡性結節[8]。其原因可能與肺腺癌的病理生長方式有關， 其腫瘤細胞沿肺泡壁生長， 并不斷向周圍組織侵犯， 病灶密度和大小隨病程進展不斷增加， 此系多基因共同參與的動態過程。

CT上顯示的肺GGN病灶的大小、形態、密度、邊緣及周圍組織改變均具有重要的診斷價值。通常肺GGN直徑越大， 其惡性可能性越大， 如Eguchi等[9]報道GGN病灶大小有助于鑒別浸潤前病變、微浸潤腺癌（MIA）和浸潤性腺癌（IAC）， 直徑、體積越大， 浸潤程度越高;Lee等[10]研究發現， 直徑>10 mm的pGGN和直徑>8 mm的mGGN惡性可能性相對較高。肺GGN病灶的邊緣可部分反映其生長方式或生物學行為， 邊緣光滑的結節良性可能性大， 反映了不典型腺瘤樣增生（AAH）/原位腺癌（AIS）病灶呈膨脹性生長， 故在CT上多表現為界線清晰的圓形或類圓形病灶;而邊緣毛刺征、分葉征多是惡性病灶的重要征象， 反映了病灶由浸潤前病變發展至浸潤性病變的形態學變化[11， 12]。隨著惡性程度增加， 腫瘤細胞在不同區域的分化和生長速度不同， 瘤內纖維化程度加深， 最終形成GGN邊緣的毛刺征與分葉征， 并愈加明顯和典型[13]。CT上惡性GGN病灶密度多不均勻， 由于腫瘤細胞沿肺泡壁附壁生長， 隨著惡性程度增加， 瘤周間質彈性纖維骨架結構變形并侵犯周圍均勻分布的肺泡細胞， 導致GGN病灶在CT圖像上密度不均勻[14]。若GGN在隨訪過程中體積增大、密度增高、實性成分增加則高度提示為惡性病變;若無變化， 在一定時間內也不能完全除外惡性。Sawada等 [15]通過實性成分在GGN中所占比例（consolidation to tumor ratio， CTR）來預測病灶進展的風險， 在長達15年的隨訪研究中發現， 當GGN最大橫徑增加35%或病灶內實性成分增加65%時則認為該病灶有進展， 結果顯示當患者的CTR=0時（即pGGN）， 通常在3年內進展的風險較低， 病理組織學上多為浸潤前病變（AAH、AIS）， 而CTR≥25%時， 則病變進展風險高達70%， 組織學上多為浸潤性肺腺癌。Yoon等[16]亦指出GGN內出現實性成分多提示為惡性病變。Wu等[17]通過對150例不同病理類型pGGN的CT征象進行分析顯示， 浸潤性肺腺癌的瘤-肺界面較浸潤前病變更加清晰。在You等[18]對145例pGGN進行回顧性分析中亦得出相似的結論。

部分學者研究認為可通過分析肺GGN病灶與鄰近支氣管、血管的關系有助于判斷病灶的良惡性和浸潤程度[19， 20]。通常良性GGN內部支氣管無腫瘤細胞侵犯， 管壁柔軟， 管腔通暢， 當發生局灶性纖維化時則支氣管可受牽拉， 但管腔不會狹窄、扭曲;癌前病變由于腫瘤細胞不侵犯鄰近組織結構， 故支氣管和血管常不受其影響而表現為走行與形態正常。但惡性GGN由于腫瘤細胞沿肺泡壁生長， 并經肺泡孔向周圍延伸和侵犯， 因此支氣管可保持通暢， 即使發生支氣管受侵， 腫瘤細胞多由外向內侵犯， 腫瘤內部發生纖維化時常牽拉支氣管導致扭曲和擴張。Noguchi等[21]研究也認為腫瘤性GGN內部出現纖維成分可牽拉病灶周圍血管， 使其走行方向發生改變， 并可出現扭曲、增粗、僵直、聚集等改變， 且GGN的惡性程度越高， 病灶內部和周圍出現纖維組織越多， 血管受牽拉越明顯;此外， 由于惡性腫瘤代謝旺盛， 對血供需求量較高， 因此其供血血管常發生增粗， 甚至出現新生小血管。由于肺靜脈位于肺小葉邊緣處， 更易被腫瘤細胞所侵犯， 故如CT上能夠明確肺靜脈受累時， 則高度提示為肺癌可能。由于良性病變內部纖維成分較少， 也不屬于高代謝病變， 因此其血管結構多不受影響。

國內學者高豐等[22]將GGN與支氣管關系分為以下5型：Ⅰ型為支氣管在GGN中被實性成分截斷;Ⅱ型為支氣管在GGN實性成分中扭曲、擴張;Ⅲ型為支氣管在GGN磨玻璃成分中扭曲、擴張;Ⅳ型為支氣管在GGN磨玻璃成分中正常穿過;Ⅴ型為支氣管與GGN無關系或在GGN旁繞行， 未進入病灶。他們通過對127個GGN和支氣管關系進行分析后發現， 浸潤性肺腺癌與支氣管的關系以I型和Ⅱ型多見， 浸潤前病變與支氣管多無關系;良性組以IV、V型多見。同時， Gao等[23]將108例GGN病灶與鄰近的血管關系分為以下4型：Ⅰ型為血管從GGN旁繞行未進入病灶;Ⅱ型為血管在GGN內正常穿過， 無增粗、變形等;Ⅲ型為血管在GGN中走行扭曲、僵直、增粗或聚集;Ⅳ型為更復雜的血管類型。在實際臨床工作中， Ⅳ型血管分型十分少見， 其診斷價值有待于商榷。在李銘等[24]回顧性分析52例GGN與血管關系研究中， 將兩者關系歸納為3型：Ⅰ型為血管從GGN旁繞行未進入病灶;Ⅱ型為血管在GGN內正常穿過;Ⅲ型為血管在GGN中走行扭曲、僵直、增粗或聚集;結果發現浸潤前病變組以Ⅰ、Ⅱ型多見， 浸潤性肺腺（MIA和IA組）以Ⅲ型為主;后者分型可能在臨床工作中更加簡單實用。值得強調的是， 多層螺旋CT（MSCT）的圖像后處理技術， 如多平面重組（MPR）、曲面重組（CPR）、容積再現（VR）等， 能夠從不同角度更加直觀地顯示病灶與周邊結構的關系及各種影像學征象， 可彌補了橫軸位圖像局限性， 應在臨床工作中和GGN鑒別診斷中經常使用和發揮應有的作用。

2. 3 磁共振成像（MRI）表現 近年來， 隨著MRI技術的不斷進步， 其在胸部影像， 尤其是肺內結節的診斷中的價值日益受到關注， 已經可用于直徑>5 mm肺內結節的檢測， 可作為CT掃描的補充手段， 提供更加豐富的病灶內組織結構的信息[25]。但由于肺內質子密度很低、磁敏感影像較大， 常規MRI對<5 mm肺內結節敏感度很低， 易于漏診， 尤其是GGN的檢出與應用價值十分有限[26]。但對于肺內體積較大、實性病變的檢出和診斷還是具有一定價值。尤其是彌散加權成像（DWI）不僅可用于肺內結節良惡性的判斷， 還有助于惡性腫瘤治療療效的早期評價。有研究顯示[27]， 現代MRI設備的T1加權成像（T1WI）、T2加權成像（T2WI）和短時間反轉恢復序列不僅可顯示mGGN病灶內的實性成分， 也能在一定程度上顯示磨玻璃成分;在DWI中GGN的實性成分呈高信號， 但磨玻璃成分仍無法顯示。此外， MRI增強掃描能夠動態顯示mGGN病灶內部的血供情況， 對肺結節的定性診斷提供一定的幫助。

2. 4 正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）表現 Kim等[28]報道了42例肺孤立性GGN的對比研究， 結果顯示將PET與CT結合應用可以提高其在GGN診斷中的應用價值。還有資料顯示， PET-CT有助于提高臨床上對約30%～40%肺結節的診斷與鑒別診斷[29]。此外， PET-CT的優勢之一是能夠同時顯示病灶的代謝功能和形態特征， 目前常用示蹤劑為18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）， 基于組織對葡萄糖的不同代謝水平成像， 組織對葡萄糖攝取越多， 提示惡性程度越高[30， 31]。但部分肺良性病變也可呈現為組織葡萄糖高代謝， 如肺結核、炎性假瘤、肉芽腫性炎等， 從而出現一定的假陽性率， 因此PET-CT在GGN良惡性鑒別診斷中實際應用價值尚存在爭議。在Pala等[32]研究中顯示， GGN內標準化攝取值（SUV）隨著惡性程度增加而升高， 與此同時， SUV也因受到很多因素（患者一般狀況、血糖水平、掃描方式等）影響尚不能作為GGN良惡性鑒別診斷的絕對參考值。

近年來， 臨床上將N-甲基-11C-膽堿作為示蹤劑用于肺癌的診斷中顯示效果較好[33]， 其成像基礎是腫瘤細胞的增殖水平明顯高于正常組織， 膽堿作為細胞增殖的原料， 當增生活躍的腫瘤細胞攝取大量被正電子標記的膽堿時， 在影像中呈現放射性濃聚。但在Fleischner指南中[34]建議pGGN、mGGN中實性成分<5 mm者不推薦行PET-CT檢查;只有當mGGN中實性成分>5 mm時可行PET-CT檢查而進行鑒別診斷。

2. 5 人工智能（AI）應用價值與潛能 2015年， 美國總統奧巴馬在國情咨文中提出了“精準醫療計劃”并在全球掀起了高潮 [35]。精準醫療是一種基于個性化醫療的新型醫療理念和模式， 是新興的醫學領域;基因組測序技術的快速發展和生物信息與大數據科學的交叉應用推動了這一概念的發展與完善。隨著大數據的建立和計算機輔助診斷（CAD）與AI及深度學習等新技術的發展， 其在肺結節尤其是GGN的精準檢出和智能化鑒別診斷成為可能， 這有助于進一步提高和推進我國早期肺癌篩查、診斷和提高治療效果等衛生事業的發展， 同時CAD和深度學習也成為近年來國內外的研究熱點， 但目前尚處于探索和臨床實驗階段。CAD基本原理是將數學模型和數據編程應用于醫學診斷領域， 它具有對數字信息進行近乎實時分析計算的能力， 可避免人工操作因疲勞和個體判斷差異引起的誤差。近年來， CAD應用于CT圖像上檢測肺結節方面取得了一定的進展。AI與深度學習結合了感知能力、強化學習與自我提升等決策能力， 它是一種更接近于人類思維模式的人工智能形式， 可從訓練圖像中提取特征， 不斷提高智能化預測GGN良惡性的敏感性與準確性[36-38]， 具有十分廣闊的應用前景。盡管目前已有較多產品應用于臨床并顯示出應有的效果， 但尚有待于前瞻性驗證和大規模臨床實踐。

3 肺GGN處理與管理和原則

肺GGN具有其獨特的生長方式， 反映了病灶內部的異質性， 因此， 對不同的肺GGN處理方式也不盡相同;同時不同地區、不同國家、不同學科也使用著不同的指南。目前， 影像科醫師較多應用的是Fleischner協會2013年發表的亞實性肺小結節指南和2017年發表的更新版指南[39]， 但在運用該指南同時， 也應充分了解其存在一定的局限性。Fleischner指南使用人群為35～74歲無免疫缺陷、無腫瘤病史者， 因此對已有原發腫瘤病史者， 該指南并不適用， 當出現偶然發現肺內GGN且年齡<35歲者時， 應考慮其惡性幾率較低， 而避免重復CT檢查而遭受過多的輻射劑量;并且國內感染性疾病如肺結核等發病率較國外高， 因此實施治療建議時也應當納入考慮范圍內。即便該指南是經過許多專家通過大量研究和實踐所得出， 但由于GGN生長過程的復雜性， 在運用指南的同時也應當結合其自有的臨床特征。最后， 雖然該指南標準規范、定義明確， 有利于行醫過程的規范化， 但不同的執行者對指南理解不盡相同， 治療策略也不相同。

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[收稿日期：2019-07-05]