胱氨酸貯積癥診療進展

李曉僑 鞏純秀

國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院內分泌遺傳代謝科（北京 100045）

胱氨酸貯積癥（cystinosis）是一種罕見的常染色體隱性遺傳的全身系統性疾病。在某些文獻中也被稱為Lignac-Fanconi綜合征[1]。胱氨酸貯積癥導致溶酶體儲存障礙，使得胱氨酸在細胞的溶酶體中蓄積。胱氨酸結晶作為其病理標志物，累積于全身細胞和組織中。根據影響CTNS基因變異的嚴重程度及發病年齡，胱氨酸貯積癥可分為三種類型：嬰兒腎病型、青少年腎病型及非腎性眼病型。近年來，國外學者對胱氨酸貯積癥的發病情況、臨床表現、診斷、治療措施及未來前景和有待解決的問題進行了歸納的總結[1-2]，而我國對于該病的相關報道較少，尤其在治療方面?，F對胱氨酸貯積癥的臨床癥狀譜，診斷和治療方案作一介紹。

1 流行病學

關于胱氨酸貯積癥的發病率僅少數報道。在法國、澳大利亞、德國、丹麥和瑞典，發病率分別為1/167000、1/192000、1/179000、1/115000 和1/260000[1]。中國仍缺乏相關數據。

2 病因學

胱氨酸貯積癥是由于編碼胱氨酸酶的CTNS基因（17 p 13.2）變異導致，CTNS編碼的胱氨酸酶是一類溶酶體胱氨酸-質子共同轉運體。因此，缺乏該酶的溶酶體無法將胱氨酸正常轉運出去，從而導致胱氨酸在溶酶體中累積。由于溶酶體內環境pH值較低，胱氨酸會逐漸形成晶體。

迄今為止，已報道CTNS基因100 多個致病性突變，其中最常見突變為57 kb堿基缺失，在北歐及北美原住民中，有近50%的人群攜有該種缺失[3]；然而，在該區域以外幾乎都沒有發現該類突變[4]。目前，我國關于胱氨酸貯積癥的報道較少，僅有個案報道[5-10]。湖南省兒童醫院首次報道1 個CTNS 突變中國家系，通過全外顯子測序方法鑒定患兒為IVS 8-1(delGT)純合缺失，分別來自于父母[5]。我國后來陸續報道c.696C>G[7-8]以及c.681G>A[9]位點突變的個例。最近北京兒童醫院報道5 個家系6 例患兒，這些患兒沒有發現大片段缺失，但發現3個新的點突變[10]。

3 臨床表現和并發癥

3.1 腎臟癥狀

嬰兒腎病型胱氨酸貯積癥是最常見（占95%）、最嚴重的類型，表現形式包括腎性Fanconi綜合征（renal Fanconi syndrome）以及因腎小球功能進行性受損導致的終末期腎功能衰竭。最初可表現為無癥狀性氨基酸尿，至患兒6至12個月時，病情進一步發展，尿中可發現氨基酸、鈉、鉀、肉堿、鈣、磷酸鹽、低分子量及中等分子量蛋白質排出增多。因此，嬰兒會出現多尿、多飲、脫水、電解質失衡、嘔吐、便秘和發育不良等，有時會伴有抗維生素D性佝僂病、低磷血癥、低鈣血癥，以及類似巴特綜合征表現的代謝性堿中毒[11]。通?；純旱难寮◆皆? 歲前可維持在正常范圍內，但若不予治療或開始治療時間較晚，在10歲時就會發展為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）。

青少年腎病型胱氨酸貯積癥也稱為遲發型胱氨酸貯積癥，其臨床表現可不典型，從單一的無癥狀蛋白尿，到輕度腎性Fanconi綜合征，再到明顯的腎臟癥狀，進展較慢，且通常不出現明顯的生長遲緩。一般來說，疾病進展至ESRD和腎外并發癥都比較緩慢。

非腎病眼型胱氨酸貯積癥，由于角膜積聚胱氨酸晶體而導致眼睛畏光表現，通常腎臟和其他器官無癥狀。但有眼型和遲發型胱氨酸貯積癥癥狀并存的情況，因此對于眼型胱氨酸貯積癥患者仍需要定期監測腎臟功能。

3.2 腎外癥狀

胱氨酸貯積癥是一種系統性疾病，全身大部分組織和器官都會受累。幾乎所有未盡早予特異治療的患者30歲前都會出現視網膜，肺、內分泌和神經肌肉相關的并發癥[12-13]。

3.2.1 眼睛 胱氨酸在角膜上累積伴晶體形成而導致的臨床表現，是所有胱氨酸貯積癥患者的腎外首發癥狀?；颊咄趦和衅诘角嗌倌暝缙诰蜁霈F畏光和眼瞼痙攣[14]。一般只有當患兒年齡超過12 個月后，有經驗的眼科醫師才能通過裂隙燈檢查觀察到角膜晶體[10]。淺表點狀角膜病變和絲狀角膜病變常見于青少年和成人患者，而帶狀角膜病變和周圍角膜新生血管形成及虹膜后粘連伴虹膜增厚則多見于更年長的患者。

3.2.2 內分泌腺體 胱氨酸在甲狀腺濾泡細胞中逐漸累積、結晶，會引起甲狀腺細胞纖維化和萎縮，以及甲狀腺球蛋白合成和碘-甲狀腺球蛋白的加工障礙，進而導致亞臨床型甲狀腺功能低下[15]。胰腺內分泌和外分泌功能不全常出現于腎移植后，可表現為糖耐量異常甚至糖尿病。約1/3的患者在15歲時會出現肝腫大和/或脾腫大，但肝功能常不受影響。男性胱氨酸貯積癥患者可發生原發性性腺功能減退。女性患者雖然有個別出現青春期延遲，但通常青春期發育正常，具有生育能力。

3.2.3 神經肌肉系統 在胱氨酸貯積癥患者中，中樞神經系統受影響較為明顯，且逐漸年輕化。神經系統癥狀包括肌張力減低、震顫、語言延遲、精細運動障礙、特發性顱高壓、認知功能障礙、行為問題和腦病[16]。其他常見于年長患者的病理表現包括腦皮質萎縮、脫髓鞘、空泡、壞死和海綿狀改變。約有24%腎移植胱氨酸貯積癥患者會出現遠端空泡肌病，主要表現為進行性遠端肌肉萎縮和肌無力[17]，即使在無癥狀患者中，肌電圖仍可提示肌病改變，這表明若患者出現明顯肌無力可能是胱氨酸性肌病的晚期征象。半數以上肌病患者存在吞咽功能障礙，其嚴重程度與未行半胱胺治療的年限呈正相關[18]。

3.2.4 其他 胱氨酸貯積癥患者也會出現與皮膚、毛發、唾液腺有關的癥狀，如先天性色素減退、皮膚過早老化、汗液、流涎受損、由皮下胱氨酸浸潤導致的進行性面部粗糙等?；颊咭部沙霈F典型的金發白皮膚改變。近年來，胱氨酸酶也被認為與黑色素的合成調控密切相關。

4 診斷方法

現在診斷胱氨酸貯積癥的主流方法有三種。即：①檢測白細胞中胱氨酸水平是否升高是金標準，其對胱氨酸貯積癥極其敏感和精確。②直接對CTNS基因（10/12個外顯子具有編碼能力）進行分子檢測，95%可以發現導致胱氨酸貯積癥的突變。③裂隙燈檢測角膜胱氨酸晶體。臨床疑似，加以上三者之一即可確診。

5 鑒別診斷

雖然胱氨酸貯積癥是兒童遺傳性腎性Fanconi綜合征常見的明確病因，但仍需與以下疾病鑒別：代謝性疾?。ɡ野彼嵫Y、半乳糖血癥、糖原貯積癥）、威爾遜病、Dent病和Lowe綜合征。部分胱氨酸貯積癥患者表現不典型，最初可能會被診斷為巴特綜合征或腎源性尿崩癥[11]。胱氨酸貯積癥也是某些兒童期腎衰竭的原因，因此，對于年輕患者不明誘因的腎衰竭也應該考慮到該病因。

6 治療措施

對Fanconi 綜合征及腎外并發癥的對癥治療，聯合針對胱氨酸的特異治療，即半胱胺藥物清除治療，是當前胱氨酸貯積癥治療的主要方法[19]。早期診斷對于控制病情至關重要，因為盡早開始針對性的治療能保障患兒有更好的生長發育過程，并且能夠延緩ESRD及其他腎外并發癥的發生（表1）[1-2]。

6.1 對癥治療

胱氨酸貯積癥的對癥支持治療旨在：①維持體液和補充電解質，維持酸堿平衡；②提供營養支持；③預防佝僂??；④補充缺乏的激素。

口服碳酸氫鈉或檸檬酸鈉/鉀溶液能補充丟失的電解質。應從兒童早期就開始補給磷酸鈉或磷酸鉀以及1-25-(OH)2膽鈣化醇，以補充丟失的磷酸鹽，預防佝僂病發生。需監測患兒的鈉、鉀、碳酸氫鹽和磷酸鹽，相應地調整補給劑量。由于大多數患兒存在生長障礙，除其他對癥治療外建議高熱量飲食，若小嬰兒進食欠佳應盡早給以鼻胃管喂食。

因為胱氨酸貯積癥會導致多種內分泌疾病，激素替代治療也很重要。在兒童和青少年時期應密切監測甲狀腺及胰腺功能。在沒有針對胱氨酸的特異治療及腎功能不全的情況下，即使生長激素軸正常，也可考慮使用生長激素治療以預防生長遲緩。睪酮補給療法可用于原發性睪丸功能衰竭和血漿睪酮濃度低的患者。

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACE 抑制劑）是一種公認的治療慢性腎衰竭的藥物，可降低腎小球源性蛋白尿及減緩腎小球濾過率下降。然而，由于有導致低血壓和腎功能下降的風險，ACE抑制劑在細胞外液容量不足和低鈉患者中必須謹慎使用。一旦發生腎衰竭，腎移植是最終的治療選擇。腎臟疾病在移植后不再復發，但腎移植對其他多系統并發癥不能起到治療作用。因此，針對胱氨酸的特異治療必須維持終生。

6.2 針對胱氨酸的特異治療——清除治療

氨基硫醇半胱胺是目前唯一針對胱氨酸貯積癥的靶向治療，旨在消耗所有體細胞和組織中的溶酶體內的胱氨酸。最常用的半胱胺（cysteamine）是速釋半胱胺酒石酸氫鹽，美國和歐洲分別于1994年、1997年獲批用于胱氨酸貯積癥的臨床治療[1-2]。半胱胺治療可將終末期腎臟疾病的進展延緩6～10 年，還能預防或延緩某些腎外并發癥的發生。半胱胺能減弱胱氨酸貯積癥對甲狀腺激素替代治療的依賴，減少肌病的發生，還能延遲肺和胰腺功能障礙的發生，并在嬰兒早期就能預防生長發育障礙。1 歲以內就接受半胱胺治療的患兒，能達到最佳療效。然而，口服半胱胺對角膜胱氨酸累積療效不佳，但局部使用半胱胺滴眼液可溶解角膜胱氨酸晶體。建議半胱胺滴眼液應當經常使用（>10次/d），但由于滴眼液呈酸性，滴到眼里會產生燒灼感，讓患兒不適，從而影響依從性。最近有眼凝膠（Cystadrops?，Orphan Europe，Paris，France），每日4次，能在數周內改善眼部癥狀，在數月內使角膜清晰。

表1 胱氨酸貯積癥的藥物治療指南[1-2]

半胱胺也是一種有效的促胃酸分泌藥物，因此，服藥后可出現消化道癥狀如惡心、消化不良、嘔吐和上腹痛。從低起始劑量起，逐漸增加用藥量，能夠緩解以上這些癥狀。質子泵抑制劑能夠有效緩解胃酸高分泌和消化道潰瘍。有小部分半胱胺會在體內代謝為含硫化合物（二甲基硫化物、甲硫醇），導致患者口臭和汗味難聞，口服核黃素和葉綠素可緩解[19]。

建議根據體表面積1.30 g/(m2·d)，而非體質量50 mg/(kg·d)，來計算半胱胺劑量，以避免過量，最大劑量為1.95 g/(m2·d)。一些接受高劑量半胱胺治療的患者，劑量>1.95 g/(m2·d)，肘關節皮膚會出現條狀紋改變，還有骨痛、肌痛和內皮增生性病變。當降低用量后，部分患者的骨、關節疼痛仍然存在，但皮膚癥狀可消失。

半胱胺的其他不良反應還包括，體溫升高、嗜睡、中性粒細胞減少、癲癇發作以及過敏性皮疹。所幸，這些不良反應都是可逆的，從低劑量起始用藥再逐漸增加用量可以避免出現這些癥狀。半胱胺與胎兒腭裂、脊柱后凸、宮內發育遲緩和宮內死亡有一定相關性，故建議計劃妊娠的婦女停用半胱胺。

由于半胱胺嚴格的用藥指南和顯著的不良反應，給胱氨酸貯積癥患者帶來很大的負擔?；颊咭缽男圆疃鴮е骂A后不良，進行性腎功能惡化，乃至生長不良[20]。

新型的半胱胺-比他酸鹽緩釋腸溶劑（ProcysbiTM，Raptor Pharmaceuticals Inc.，CA，USA）已于2013 年被美國食品和藥物管理局和歐洲藥物管理局批準用于胱氨酸貯積癥的臨床治療?；颊呙咳罩恍璺? 次。由于其用藥方案更簡單，患者依從性有望得到提高。

6.3 造血干細胞移植治療

雖然半胱胺可以緩解癥狀并延緩胱氨酸貯積癥進展，但并不能治愈，且其不良反應多，依從性低。因此，迫切需要開發新的療法，造血干細胞療法（hematopoietic stem cells，HSC）有望成為一種新方法。

HSC治療的基本原理是，健康的供體細胞遷移到受體器官并局部釋放缺失的蛋白質，從而糾正代謝缺陷[21]。研究者曾將骨髓衍生細胞和造血干細胞（HSC）從Ctns+/+移植到Ctns-/-小鼠[22]。在小鼠中，骨髓來源的細胞和HSC 衍生的細胞可有效地移植到腎臟和其他器官的間質區域，減少胱氨酸的積累并避免腎功能障礙的進展[22]。若有足夠的供體來源的血細胞植入（>50%的血細胞），則可在移植后7～15個月糾正胱氨酸表型。已有報道1例從完全HLA匹配的無關供體進行同種異體HSC 移植的胱氨酸貯積癥病例[23]。盡管mRNA 和胱氨酸蛋白確實從HSC 轉移到上皮細胞并減少了胱氨酸晶體負荷，但患者仍然發展為ESRD并且死于嚴重的移植物抗宿主病。

鑒于HSC移植相關的風險，有必要尋找新的基因治療方法。研究顯示，早產新生兒尿液中含有腎臟干/祖細胞，具有再生旁分泌作用，可分化為足細胞和近端小管上皮細胞[24]。因此，可假設離體基因修正后的自體胱氨酸貯積癥腎臟祖細胞也可以用作可能治愈腎臟表型的細胞來源。目前該方法還在研究中。由于胱氨酸貯積癥是一種多系統疾病，因此該療法應與保護腎外器官的藥物療法相結合。

7 預后

自20 世紀初胱氨酸貯積癥被首次報道以來，胱氨酸貯積癥能越來越早被確診。胱氨酸消耗治療和腎臟替代治療的出現，則使得胱氨酸貯積癥的預后得到顯著改善，越來越多患者能夠活到成年。同時，隨著預期壽命延長，越來越多的長期并發癥將被發現和報道。雖然腎移植后，胱氨酸貯積癥在移植腎中不再復發，但仍會在其他器官組織中繼續發展，直至出現并發癥，使預后惡化。因此，即使腎移植后也應繼續予半胱胺治療。然而，國內尚無半胱胺，僅能對癥治療。