Graves 病131I治療后發生甲減的影響因素

馬玉琴，密繼清，張霞

山東省地方病防治研究所，濟南 250014

甲狀腺彌漫性腫大伴甲狀腺功能亢進癥，又稱Graves病，是甲狀腺功能亢進(甲亢)的主要病因，近年來我國發病率呈上升趨勢。放射性碘131(131I)治療是其主要治療方法之一，但131I治療后甲狀腺功能減退癥(甲減)難以避免，甲減的發生率每年5%左右，10年可達40%～70%[1]。如何降低131I治療后甲減的發生率是研究熱點，但其與自身免疫性甲減(由于甲狀腺腺體自身免疫損傷引起的甲減)病情的區別目前相關報道較少。2019年3月，我們對Graves病患者131I治療后甲減與治愈及自身免疫性甲減病情進行了分析?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月～2018年12月于甲狀腺疾病防治中心就診的甲狀腺功能減退癥(甲減)患者901例，診斷標準參照中國甲狀腺疾病診治指南[2]確診。其中Graves 病131I治療后甲減患者235例(131I療后甲減組)，自身免疫性甲減患者666例(自身免疫性甲減組)。131I療后甲減組納入標準：①131I治療前符合 Graves 病診斷標準[3]；無放射性131I治療禁忌證；131I治療相關資料完整；②均于2013年1月之前行131I治療，定期隨訪，未輔助抗甲狀腺藥物(ATD)治療或已停ATD 3個月以上；131I治療后發生甲減并替代治療、定期隨訪1年以上，隨訪資料完整；③剔除有甲亢手術治療史、多次131I治療史或懷疑伴發甲狀腺腫瘤者。自身免疫性甲減組納入標準：①符合指南[2]中甲減的診斷標準，無甲狀腺手術史、放射性治療史、含碘藥物治療史等；②替代治療并定期隨訪1年以上，隨訪資料完整；③剔除年齡<19歲患者，以便與Graves 病131I治療后患者年齡有可比性。選擇同期Graves 病131I治療后甲狀腺功能正?；颊?90例(131I治愈組)作為對照，納入標準：①131I治療前符合 Graves 病診斷標準[3]；無放射性131I治療禁忌證；131I治療相關資料完整；②均于2013年1月之前行131I治療，定期隨訪，未輔助抗甲狀腺藥物(ATD)治療或已停ATD 3個月以上，甲功正常1年以上且查血3次以上，每次甲功三項(TSH、FT3、FT4)結果均在正常范圍內，無相關癥狀體征，隨訪資料完整；③剔除有甲亢手術治療史、多次131I治療史或懷疑伴發甲狀腺腫瘤者。

1.2131I個體化小劑量治療方案131I治療用量=計劃量×甲狀腺重量÷甲狀腺最高攝碘率，計劃量按每克甲狀腺組織70～100 μCi(2.59～3.7 MBq)，結合年齡、病程、甲亢程度、生物半衰期上下浮動，甲狀腺重量估算采用B超與觸診相結合?；颊?31I治療用量于早晨一次性空腹口服，服后2 h進食。

1.3 甲狀腺攝碘率(RAIU)及生物半衰期測定方法 患者檢查前禁食含碘豐富的食物及藥物1個月，檢查日早晨空腹口服131I 3 μCi，服后2 h進食，分別于3、6、24、48、72 h檢測頸前甲狀腺腫大最明顯處。檢測儀器為MN-6110甲狀腺功能測定儀。

1.4 血清甲功三項及自身抗體檢測方法 血清甲功三項(TSH、FT3、FT4)及自身抗體(TGAb、TPOAb)測定均采用化學免疫發光法，分析儀及試劑盒均由貝克曼公司提供；自身抗體同步進行半定量測定(TGAb、TMAb)，試劑由天津協和醫藥有限公司提供， TGAb>30%為陽性 ，>60%為強陽性；TPOAb>20%為陽性，>60%為強陽性。

1.5 甲減替代治療方法 均采用左旋甲狀腺素片(優甲樂，德國默克公司)50 μg /片劑型，初始劑量25 μg/d，根據病情遞增，早晨空腹頓服每日用藥量；待甲減病情穩定，服用某藥量3～6個月，期間查血2～4次，每次甲功三項(TSH、FT3、FT4)結果均在正常范圍內，則確定該藥量為優甲樂替代治療維持量。

2 結果

2.1 三組性別、年齡對比分析 自身免疫性甲減組、131I療后甲減組、131I治愈組女性占比分別為96.7%(644/666)、78.3%(184/235)、78.3%(227/290),年齡分別為19～82(41.78±12.87)、21～77(43.06±11.62)、19～67(36.91±10.10)歲，自身免疫性甲減組、131I療后甲減組、131I治愈組年齡≤25歲者占比分別為11.3%(75/666)、5.1%(12/235)、12.1%(35/290),年齡26～50歲者占比分別為64.3%(428/666)、68.1%(160/235)、77.9%(226/290),>50歲者占比分別為26.8%(63/235)、24.5%(163/666)、10.0%(29/290)，自身免疫性甲減組女性占比高于131I療后甲減組(P<0.05)，兩組間年齡差異無統計學意義，但>50歲者比例自身免疫性甲減組高于131I療后甲減組(P<0.05)。131I療后甲減組與131I治愈組年齡比較差異有統計學意義(P<0.05)，而女性占比兩組間比較無統計學差異，131I療后甲減組>50歲者占比高于131I治愈組(P=0.000)。

2.2 三組甲狀腺自身抗體水平對比分析131I療后甲減組、自身免疫性甲減組、131I治愈組TGAb水平分別為(26.41±24.85)%、(37.37±25.62)%、(31.87±25.89)%，TGAb陽性率分別為36.2%(85/235)、55.7%(371/666)、46.2%(134/290),TGAb強陽性率分別為14.9%(35/235)、24.2%(161/666)、18.3%(53/290)，TMAb水平分別為(22.20±21.32)%、(29.27±21.10)%、(26.94±22.18)%，TMAb陽性率分別為43.0%(101/235)、60.5%(403/666)、53.1%(154/290),TMAb強陽性率分別為8.5%(20/235)、10.5%(70/666)、9.3%(27/290)。131I療后甲減組自身抗體(TGAb、TMAb)均值、陽性率及TGAb強陽性率均低于自身免疫性甲減組(P均=0.000)；自身抗體(TGAb、TMAb)均值、陽性率低于131I治愈組(P均<0.05)，三組TMAb強陽性率比較，P均>0.05。

2.3131I療后甲減組與自身免疫性甲減組優甲樂替代治療維持藥量對比分析131I療后甲減組與自身免疫性甲減組優甲樂每日替代治療維持藥量分別為(63.96±27.85)、(62.63±29.81)μg/d，其中≤50 μg /d者占比分別為50.4%(119/235)、53.0%(353/666),50～100 μg /d者占比分別為41.5%(98/235)、39.0%(260/666),>100 μg /d者占比分別為8.1%(19/235)、8.0%(53/666),兩組優甲樂替代治療維持量均值及各劑量段占比差異均無統計學意義(P均>0.05)。所有甲減患者中優甲樂替代治療維持藥量≥150 μg/d者10例，其中女7例，年齡32～70(50.6±14.5)歲，均在自身免疫性甲減組。

2.4 Graves 病131I療后甲減組與131I治愈組攝碘率、生物半衰期及131I治療量比較 見表1。131I治療后甲減組與治愈組6/24 h攝碘率比<0.8者占比分別為9.4%(22/235)、2.4%(7/290)，6/24 h攝碘率比0.8～1.0者占比分別為55.7%(131/235)、52.1%(151/290),6/24 h攝碘率比≥1.0者占比分別為34.9%(82/235)、45.5%(132/290),131I治愈組6/24 h攝碘率比≥1.0者占比高于131I療后甲減組(P<0.05)。

3 討論

Graves病是臨床常見的自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，女性患病率為男性的5～10倍。目前臨床上主要采用ATD、131I和手術治療，三種治療方法各有利弊。研究顯示，Graves病采用131I 治療與采用ATD治療的治愈率分別為69.9%和41.2%，甲減發生率分別為21.5%和9.0%[4]。

表1 Graves 病131I療后甲減組與131I治愈組攝碘率、生物半衰期及131I治療量比較

成人甲減的最常見病因是自身免疫性甲狀腺炎，在中老年人群中發病率較高。本研究資料顯示，Graves 病131I療后甲減組較自身免疫性甲減組女性占比高，且高于文獻[5]報道。131I療后甲減組與自身免疫性甲減組年齡均值均>40歲，顯著高于131I治愈組，>50歲患者占比高于131I治愈組，說明年齡是AITD發展至甲減的重要因素，亦是131I治療后甲減的主要影響因素，與周敏等[6 ]研究結果一致。美國臨床內分泌醫師學會(AACE)建議在老年人群中進行 TSH常規檢測，尤其是女性[7]。

現已證實 TPOAb/TMAb、TGAb均是AITD重要的自身抗體，通過激活細胞毒作用或殺傷細胞引起甲狀腺濾泡損傷，致甲狀腺功能改變。本組資料顯示，自身免疫性甲減組自身抗體水平和陽性率均高于Graves病131I療后甲減組和131I治愈組，說明甲狀腺自身抗體是自身免疫性甲減的主要發病因素。而131I療后甲減組自身抗體水平均值及陽性率均低于131I治愈組，強陽性率兩組差異無統計學意義，與王朝棟等[8]研究結果一致，說明自身抗體陽性不是Graves病131I治療后發生甲減的主要原因。本研究結果與陳永輝等[9]研究結果不同，可能與本研究資料131I療后甲減組隨訪時間較長有關系。

目前各種原因導致的甲減均采用替代治療。英國甲狀腺學會(BTA)[5]和中華醫學會內分泌學分會(CSE)等均推薦左旋甲狀腺素(L-T4)為甲減的首選治療藥物。L-T4為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉(T4)，由于人體不能區分內源性和外源性的L-T4，所以該藥可與內源性激素一樣在人體內發揮特定作用。在甲狀腺功能基本缺失的情況下，成人L-T4替代劑量約為每日1.6 μg/kg[10]。本組資料顯示，Graves 病131I療后甲減組與自身免疫性甲減組L-T4(優甲樂)替代治療維持藥量均值及各劑量段占比差異均無統計學意義。兩組甲減患者優甲樂維持藥量≤50 μg/d者均占半數以上，由此可推算出，半數以上患者只有部分甲狀腺功能損傷，完全甲狀腺功能缺失者或優甲樂治療效果不理想者(用藥量>100 μg/d)在本研究資料中只有10例，且均為自身免疫性甲減患者。

盡管131I治療Graves甲亢指南[11]中認為，不存在既可糾正甲亢又不會造成甲減的理想劑量，大部分患者最終會出現甲減，但臨床醫師仍在全力降低甲減的發生率。本組資料中Graves病131I治療均采用個體化小劑量方案，目的是降低甲減的發生率。分析結果顯示，131I治愈組的131I治療量高于131I療后甲減組，131I療后甲減組與131I治愈組24 h攝碘率差異無統計學意義；說明131I治療量及24 h攝碘率不是Graves 病131I治療后遠期預后的影響因素，只是近期預后的影響因素[12]。131I治愈組6/24 h攝碘率比高于131I療后甲減組，生物半衰期低于131I療后甲減組,差異有統計學意義；說明6/24 h攝碘率比、生物半衰期與遠期預后關系密切，131I治愈組6 h攝碘率升高及峰值前移(比值≥1.0部分)比例增高，與生物半衰期均值縮短一致，說明臨床可用6/24 h攝碘率比代替生物半衰期檢測，使131I治療前檢查時間由3 d縮短為1 d，與曾昭輝等[13]研究結果一致。張建陽等[14]研究顯示，6/24 h 攝碘率比>1時，131I治愈率不足50%，超過半數的Graves病患者需多次131I治療。而本組資料131I治愈組6/24 h攝碘率比≥1.0部分占比(45.5%)高于131I療后甲減組(34.9%)，可能與本組資料中采用131I治療患者的生物半衰期不少于3.5 d有關。故若以6/24 h攝碘率比代替生物半衰期檢測，以選擇比值在0.8～1.0者為宜，對于比值>1者，需檢測生物半衰期。

綜上所述，甲狀腺自身抗體(TGAb、TMAb)水平升高是自身免疫性甲減的主要因素，不是Graves 病131I治療后發生甲減的主要因素；131I療后甲減的L-T4替代治療維持藥量與自身免疫性甲減相同；年齡、6/24 h攝碘率比、生物半衰期是131I療后甲減的主要影響因素，而與131I治療劑量無關。