淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖系統應用研究進展

楊席偉　王佳　楊毅堅

摘要：淫羊藿是祖國醫學中常用的一味中藥，具有補腎壯陽，強筋骨，祛風濕之功效?，F代藥理研究其主要包括淫羊藿苷、淫羊藿多糖、淫羊藿素等化學成分及其他生物活性成分。具有雄激素樣作用及植物雌激素樣活性，能夠抗衰老、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗骨質疏松、降血糖等。臨床可用于消化系統（如肝癌、胃癌）、呼吸系統（如肺癌、哮喘）、神經系統（如阿爾茲海默癥、帕金森?。?、內分泌系統（如甲狀腺癌、糖尿病、骨質疏松癥）、心血管系統（如心肌缺血、高脂血癥）、泌尿及生殖系統（如勃起功能障礙、早泄、不孕不育）等多系統疾病的治療。筆者就近年來淫羊藿主要活性成分在泌尿生殖領域的應用研究進展做一系統的綜述，為臨床使用淫羊藿制劑提供一定的參考。

關鍵詞：淫羊藿;活性成分;泌尿系統;生殖系統;臨床應用;綜述

中圖分類號：R285.6?文獻標志碼：A?文章編號：1007-2349（2020）03-0092-05

淫羊藿[1]始載于《神農本草經》，為小蘗科植物淫羊藿（Epimedium?brevicornu?Maxim）、箭葉淫羊藿（Epimedium?sagittatum?Maxim）、柔毛淫羊藿（Epimedium?pubescens?Maxim）或朝鮮淫羊藿（Epimedium?koreanum?Maxim）的干燥葉。主產于山西、四川、湖北、吉林。本品氣微，味微苦。藥性具有辛、甘，溫。歸肝、腎經?，F代藥理研究發現，淫羊藿主要含有朝藿定A、B、C、寶藿苷I、淫羊藿苷（ICA）等黃酮類成分及木脂素類、苯酚苷類、生物堿類、多糖類等多種化學成分[2]，黃酮類化合物是其主要藥效成分[3]。淫羊藿藥理成分復雜并具有廣泛的生物活性[4]，臨床中可應用于消化系統、呼吸系統、心血管系統、泌尿生殖系統等多個系統疾病的治療，筆者就近年來淫羊藿在泌尿生殖系統的應用進展做一綜述，以便為臨床應用提供參考。

1?卵巢早衰

卵巢早衰（POF）是由多種原因導致的女性卵巢功能紊亂，40歲以下女性中約1～3%出現POF[5]，臨床表現為閉經，卵巢功能衰竭，甚至不孕[6]。血清性激素檢查可見促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）升高，雌激素和抑制素降低[7]。目前主要采取激素替代療法[8]。而傳統中藥淫羊藿具有植物雌激素樣活性，可應用于POF的治療。董若曦等[9]采用大鼠腹腔注射順鉑建立卵巢早衰動物模型，采用ICA低劑量組（25?mg/kg）和ICA高劑量（75?mg/kg）干預治療，實驗結束立即采用ELISA法檢測血清AMH值，HE染色觀察卵泡數量和形態變化。結果：造模組大鼠較正常組卵巢重量和血清AMH水平均下降;ICA低劑量組和ICA高劑量組較造模組卵巢重量，血清AMH水平均不同程度升高，差異均有統計學意義（P<0.05），病理切片示卵巢結構、卵泡數量、組織功能方面均明顯改善;較之ICA低劑量組，高劑量組大鼠卵巢可見更多數量的原始卵泡、初級卵泡、次級卵泡及成熟卵泡，且可見一定數目的黃體。實驗證實ICA對于卵巢早衰模型大鼠具有顯著的治療效果，大鼠血清AMH值和卵泡數量、質量均有較大提升。Li?Ning等[10]通過D-半乳糖誘導建立小鼠卵巢早衰模型，采用ICA干預治療，結果治療組小鼠血清FSH和LH降低，E2水平升高，卵泡數量顯著增加，閉鎖卵泡數量減少，AMH水平增高。且通過蛋白質印跡檢測證實D-半乳糖引起DNA損傷標記物γH2AX和53BP1表達水平顯著上調，而ICA干預治療可顯著下調γH2AX和53BP1的表達水平，ICA通過促進DNA損傷修復有效地減弱D-半乳糖誘導的卵巢損傷，可以作為POF的保護劑應用。

2?促卵泡發育

研究證實淫羊藿可作用于下丘腦-垂體-性腺軸，正向調節垂體促性腺激素的釋放，提高卵巢對LH的反應性，增加大鼠垂體前葉、卵巢和子宮重量[11]。淫羊藿多糖作為主要成分之一，近年被廣泛的研究。楊旭等[12]研究不同濃度淫羊藿多糖對小鼠卵泡發育的影響，結果顯示高劑量組（6?mg/0.2?mL）和中劑量組（4?mg/0.2?mL）小鼠在卵泡數量、表面直徑、卵母細胞體外成熟率、黃體方面明顯優于對照組，且高劑量組顯示出更好的效果。實驗表明淫羊藿多糖可促進小鼠卵泡發育，提高卵母細胞體外成熟率。

3?前列腺增生

前列腺增生癥（BPH）常見于中老年男性，其患病率隨著年齡增長而增加，據統計60歲以上患病率>50%，80歲以上則高達83%[13]。以尿頻、尿急、夜尿增多、排尿困難以及尿后滴瀝等為主要臨床表現[14]，屬于中醫學“癃閉”、“淋癥”、“遺溺”等范疇。有文獻研究示，淫羊藿為治療BPH使用頻率最高的補陽藥[15]。涂海琳等[16]通過頸背部皮下注射丙酸睪酮建立大鼠前列腺增生模型，將50只造模成功大鼠隨機分為模型對照組，非那雄胺組，ICA高、中、低劑量組。模型對照組予以生理鹽水1.0?mL/（kg·d），非那雄胺組給予非那雄胺粉末1.0?mg/（kg·d）灌胃;ICA高、中、低劑量組分別予以120、60、30?mg/（kg·d）灌胃。實驗結束后摘取前列腺組織比較各組前列腺濕重、體積及組織變化，計算前列腺指數（PI）并比較各組自噬蛋白LC-3、Beclin-1的表達。結果：與模型對照組比較，ICA對大鼠增生前列腺有明顯抑制作用（P<0.01或P<0.05），并與劑量水平成正相關，研究顯示這種抑制作用可能與下調前列腺增生組織中相關蛋白（如LC-3和Beclin-1）、抑制過度自噬有關。

4?少弱精癥和不育癥

古代醫學中沒有少弱精癥的病名，一般將其歸屬于“精冷”、“精清”、“精少”范疇，是男性不育常見的病因之一。其病理表現多為睪丸間質細胞、生精小管及附睪結構功能的損傷。高學勇等[17]通過給大鼠腹腔注射環磷酰胺20mg.kg-1.d-1連續5d，建立生精障礙大鼠模型。建模成功后予皮下注射ICA注射液50mg.kg-1.d-1，連續50d干預治療。實驗結束立即切取睪丸和下丘腦組織制備5μm厚連續切片用于H-E染色并觀察生殖細胞凋亡和免疫組織化學改變。結果顯示ICA治療組生精小管壁增厚，含精子的生精小管明顯增多，血清睪酮水平明顯提高（P<0.01）。研究證實ICA可改善環磷酰胺誘導的睪丸生精障礙，改善睪丸生精小管結構，促進精子發生，減少生殖細胞凋亡，其機制可能為ICA上調睪丸組織中基質金屬蛋白酶-2和基質金屬蛋白酶-9有關。轉化生長因子-β1（TGF-β1）能通過抑制芳香化酶（P450arom）及編碼基因CYP19的表達，減少間質細胞中E2的分泌，而E2可促進雄性生殖系統的發育并維持其功能。楊倩倩等[18]通過建立轉化生長因子-β1（TGF-β1）誘導的大鼠睪丸間質細胞損傷模型，發現ICA可提高TGF-β1作用后睪丸間質細胞的活細胞率，提高P450arom活性并增加間質細胞上清液中E2含量，改善間質細胞功能。精索靜脈曲張（EV）是引起附睪組織結構和功能損害的常見原因之一[19]，查文良等[20]通過建立精索靜脈曲張大鼠模型研究ICA對附睪結構和功能的影響，結果與EV組相比，ICA治療可明顯改善大鼠附睪上皮的顯微結構和超微結構損傷，緩解附睪上皮細胞過度凋亡，從而改善附睪內精子的成熟。劉忠平等[21]通過使用酒精建立睪丸生精細胞凋亡小鼠模型，使用ICA干預治療后生精小管基膜較完整均勻，生精細胞層數明顯增多，細胞排列緊密，凋亡細胞數明顯減少。陳逸青等[22]通過建立酗酒小鼠模型來觀察淫羊藿總黃酮對小鼠精子數量和質量及DNA損傷的影響，結果40?mg/kg，80?mg/kg，160?mg/kg淫羊藿總黃酮干預治療均可不同程度提高小鼠睪丸指數和附睪指數、精子數量和活力及降低精子畸形率，且與劑量呈正相關，其機制可能與淫羊藿總黃酮抗氧化活性有關。

5?前列腺癌

前列腺癌（prostate?cancer，PCa）是好發于中老年男性的惡性腫瘤之一，其發病率位居美國男性惡性腫瘤之首，死亡率僅次于肺癌[23]。我國發病率略低于西方國家，但近年呈現逐年上升趨勢。目前研究證實腫瘤細胞的黏附、遷移和侵襲能力是腫瘤浸潤與發生遠處轉移的關鍵環節。研究發現Du145與PC3是前列腺癌致病細胞株，張溫花等[24]設立對照實驗，研究不同濃度ICA（0、5、10、20、40和80?μmol/L）對其存活、遷移與侵襲能力的影響。采用MTT法檢測細胞活率，采用Transwell小室實驗檢測細胞的遷移和侵襲能力，采用Western?blot檢測Notch-1、MMP-2、MMP-9和Hes-1蛋白水平。結果顯示淫羊藿苷可抑制Du145與PC3細胞的活力，且與濃度呈正相關，最佳有效濃度40μmol/L，此后抑制效果不隨劑量增加而改變;40μmol/L淫羊藿苷干預治療可明顯降低Du145和PC3細胞遷移和侵襲能力，同時降低Notch-1、MMP-2、MMP-9和Hes-1蛋白表達水平。脂肪酸合成酶（Fatty?acid?synthase，FAS）因在PCa腫瘤組織中高表達及驗出率、特異度高，目前已成為PCa的惡性程度、是否轉移及不良預后的重要參考指標[25]。饒紅等[26]通過建立嚴重聯合免疫缺陷小鼠?LNPCa前列腺癌原位移植瘤模型，分別采用40?mg/kg和80?mg/kg給予ICA干預治療，結果顯示不同劑量ICA均明顯降低FAS蛋白及其基因表達，抑制腫瘤細胞生長，同時增加S期腫瘤細胞數量，但不同劑量組間差異無統計學意義。此外，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein?kinase?B，PI3K/Akt）信號轉導通路是細胞內重要的傳導通路之一，其活化能調節腫瘤細胞的增殖、代謝、以及腫瘤血管生成，促進前列腺癌的發生[27]。陳少秀等[28]研究表明ICA可降低P13K/Akt信號轉導通路磷酸化蛋白激酶（p-Akt）和磷酸化雄激素受體（p-AR）蛋白的表達，進而降低PCa細胞的侵襲和轉移。

6?勃起功能障礙

淫羊藿作為傳統補腎壯陽藥，在勃起功能障礙（erectile?dysfunction，ED）的應用中有著悠久的歷史。已有研究表明人陰莖海綿體血管內皮細胞（human?cavernous?endothelial?cells，HCECs）功能損傷在ED發生、發展中起著非常重要的作用[29]。而mi?RNA在糖尿病病理過程及細胞生長發育、分化、增殖、凋亡等多種生理活動中起著非常重要的作用[30～31]。關瑞禮等[32]研究發現?mi?R-155/e?NOS通路可能影響糖尿病性HCECs功能障礙的發生，而ICAⅡ可能通過調控mi?R-155/e?NOS信號通路，抑制mi?R-155的表達進而恢復血管內皮中NO的含量改善勃起功能。其另一項研究還證實在高糖環境下mi?R-181c表達下降，負反饋調控其靶基因KLF6，促進其表達增加從而激活其下游的信號通路，造成人陰莖海綿體血管內皮功能損傷，而ICAⅡ能夠上調mi?R-181c，從而促進內皮細胞增殖，抑制細胞凋亡，最終恢復內皮細胞功能[33]。

7?原發性早泄

早泄（premature?ejaculation，PE）是泌尿男科常見疾病之一，最近一項關于埃及男性的流行病學調查顯示其發病率在25%～40%之間[34]。關于早泄的外用治療，西醫選用表面麻醉劑取得不錯的效果[35]。研究發現中藥淫羊藿水提取液（HE）同樣具有明顯的表麻作用[36]。張士更等[37]將96例原發性早泄患者隨機平分為治療組和對照組，治療組予ICA復合物，對照組予利多卡因凝膠，2組患者均在性生活前10～15?min分別將藥物外薄薄涂于陰莖頭、系帶、冠狀溝部，結果2組患者在IELT、CIPE-5評分量表評估結果、性生活滿意度方面均有不同程度提升，但ICA治療組各項評分均優于對照組，具有更好的臨床效果。

8?多囊卵巢綜合癥

多囊卵巢綜合征（polycystic?ovary?syndrome，PCOS）是婦科臨床常見的多系統紊亂性綜合征[38]，據統計我國大陸地區發病率約5%～10%。臨床表現為持續無排卵、高雄激素血癥及胰島素抵抗等。淫羊藿黃酮類化合物作為淫羊藿主要藥理成分之一，現代研究發現其可減低大鼠T水平并升高E2水平，減小T/E2比值，并顯著降低大鼠血清FSH值[39～40]。徐彩生等[41]通過連續灌胃1mg/kg來曲唑21d建立PCOS大鼠模型，分別采用200?mg/kg，100?mg/kg，50mg/kg淫羊藿總黃酮干預治療，結果PCOS大鼠各項指標均不同程度改善，但予200?mg/kg淫羊藿總黃酮干預治療可明顯降低PCOS大鼠卵巢重量，卵巢指數，血清T和LH水平，LH/FSH比值，顯著升高E2水平，提示淫羊藿總黃酮可具有治療PCOS的作用。

9?更年期綜合征

臨床上采用藥物卵巢去勢療法常引起或加重更年期綜合征[42]。而植物雌激素（phytoestrogen，PE）可用于緩解其癥狀[43]。研究發現黃酮類化合物是常見的PE之一[44]。葉喜陽等[45]將98例采用藥物卵巢去勢療法患者用隨機數字表分為對照組50?例和試驗組48?例。對照組予Vit-E?100?mg，每天1次;試驗組予淫羊藿黃酮10?mg·kg-1·d-1，每天2次，2組均連續口服112?d。結果顯示實驗組在改善更年期癥狀評分（Kupperman絕經指數）方面更具優勢，且子宮內膜厚度及血清E2水平治療前后無差異，無陰道出血及其它不良反應，實驗表明淫羊藿黃酮對因藥物卵巢去勢引起的更年期綜合征安全有效。

10?結語

淫羊藿作為傳統補陽中藥，其化學成分復雜，藥理作用廣泛，臨床可用于多種泌尿生殖系統疾病的治療。隨著研究的不斷深入，特別是網絡藥理學的發展，有更多的活性成分、作用靶點和信號通路被發現，這為淫羊藿的臨床應用提供了極大的研究價值[46]。

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（收稿日期：2019-11-27）