13 種茄屬植物倍半萜類成分和藥理活性研究進展

袁譜龍范秋領 李言郡? 呂圭源?

（1.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053；2.杭州娃哈哈集團有限公司研究院，浙江 杭州 310018；3.浙江省食品生物工程重點實驗室，浙江 杭州 310018）

茄屬植物為一年生或多年生草本、灌木、矮灌木及攀緣植物，分布于熱帶和溫帶地區，在全世界約有兩千余種，中國有39 種和14 個變種［1］。其多擁有美麗的花朵及果實，但很多帶毒，只有少數可供食用，如番茄、馬鈴薯、茄子等。茄屬植物中含有多種成分，包括黃酮類、生物堿類、甾體類及有機酸等，并表現出廣泛的藥理活性，主要有抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、降低心血管疾病等［2-6］。

我國古籍對茄屬植物也有記載，《神農本草經》 中記載白英乃上品草藥，全草皆可藥用，具有化痰消腫、清熱解毒、祛風利濕的功效［7］?！侗静菥V目》 中記載白英治風疹、丹毒、瘴瘧。用白英煮汁飲服。目赤頭旋（風熱上攻、眼花面腫）［8］。2015 年版《中國藥典》 記載了養正消積膠囊和紫龍金片成方制劑中也添加了茄屬植物白英［9］?！独ッ髅耖g常用草藥》 記載了刺天茄的功效為治將要出頭的瘡毒，采用刺天茄葉、果曬干研末，加重樓粉，蜂蜜調勻外敷［10］?！兜崮媳静荨?也記載了刺天茄，即天茄子。味苦、甘，性寒。治牙齒疼，為末搽之即愈。療腦漏鼻淵、祛風、止頭痛、除風邪［11］?！稄V西藥植名錄》 則記載水茄具有活血散瘀止痛、解毒消腫、補虛止咳。治跌打瘀痛、腰肌勞損、咳血、痧癥、胃痛、疔瘡、癰腫［12］。

倍半萜類成分為基本骨架15 個碳原子，即3 個異戊二烯單位構成，經環化、重排、移位等可衍生成各種碳架類型。倍半萜類的骨架類型及化合物數量是萜類成分中最多的一類，在植物體內常以醇、酮、內酯等形式存在，多數存在于脂溶性部位。倍半萜類成分是天然產物中一類非常重要的成分，比如青蒿中的青蒿素屬于倍半萜過氧化物，它的發現為人類在抗瘧疾藥物開發作出了巨大貢獻［13］。鷹爪甲素是從草藥鷹爪根中分離的倍半萜化合物，對鼠瘧原蟲的生長有強的抑制作用［14］。棉酚是從棉籽中分離的一種倍半萜類成分，棉籽中含有量約0.5%，在棉的莖葉中也有，為一種可以殺精的黃色色素，已被制成避孕藥物［15］。有學者從國產馬桑中分離出馬桑毒素倍半萜化合物，已經臨床用于治療精神分裂癥［16-17］。α-白檀醇存在于白檀木中，屬于三環倍半萜，具有強大的抗菌作用，用于尿道消毒藥［18］。

目前倍半萜類物質在化學結構鑒定中存在許多難點，比如，骨架種類繁多，構型復雜，絕對構型難以確定等。白英Solanum lyratum、青杞Solanum septemlobum、水茄Solanum torvum、洋芋Solanum tuberosum、假煙葉樹Solanum erianthum、苘麻葉茄Solanum abutiloides、歐白英Solanumdulcamara、泰茄Solanum trilobatum、剛果茄Solanum aethiopicum、多毛番茄Solanum habrochaites、刺天茄Solanum indicum、喀西茄Solanum khasianum、紅花茄Solanum schimperianum等茄屬植物除了含有上述的黃酮類、生物堿類、甾體類及有機酸等成分，還有較多倍半萜類成分。目前分離出倍半萜類化合物有近百種，包括無環倍半萜，單環倍半萜中的金合歡烷型，雙環倍半萜中的香根螺烷型和桉葉烷型，此外還有從水茄中首次發現的愈創木烷型倍半萜。白英、青杞和水茄等茄屬植物中倍半萜類成分也表現出多種藥理活性。為了能夠全面認識上述茄屬植物中倍半萜類化學成分和相關的藥理活性，本文擬對上述13 種茄屬植物中的倍半萜化學成分及藥理活性進行綜述。

1 倍半萜類化學成分

1.1 無環倍半萜 目前從茄屬植物中只分離得到了1 個無環倍半萜，Engstrom 等［19］從馬鈴薯塊莖中分離得到5 個倍半萜類化合物，其中farnesol（1）為一種無環倍半萜類化合物，結構見圖1。

1.2 單環倍半萜 目前從茄屬植物中分離得到了7 個單環倍半萜，大多數為金合歡烷型，Engstrom 等［19］從馬鈴薯塊莖中分離到1 個單環倍半萜abscisic acid（2）。Yan 等［20］從白英中分離得到了dehydrovomifoliol（3）和blumenol A（4）2 個金合歡烷型倍半萜。岳喜典等［21］從白英中分離得到了10 個倍半萜類化合物，其中boscialin、blumenol C、3β-hydroxy-5α，6α-epoxy-7-megastigmen-9-one 和grasshopper ketone 為4 個單環倍半萜（5～8）。此類倍半萜的結構變化發生在3、4、5 和6 位。3 位主要的變化在于形成羰基或者羥基，以及形成羥基的構型不一樣。4 和5 位的不同結構區別在于是否具有雙鍵的形成，5 位上的甲基構型不一樣。6 位上的支鏈異戊烯基具有不同的取代方式?；衔? 具有支鏈碳結構具有丙二烯結構，比較少見，結構見圖2。

1.3 芳香型倍半萜和香根螺烷型倍半萜 Yan 等［20］從白英中分離得到了1 個形成苯環的倍半萜lytatol D（9）。Chen等［22］從Solanum erianthum中分離出solafuranone（10）和lycifuranone A（11），另外Yao 等［23］從白英中分離得到2 個新的芳香性倍半萜solajiangxin B（12）和solajiangxin C（15）。Zhang 等［24］從青杞中分離到了2 個芳香類倍半萜septemlobin A（13）和septemlobin B（14）。芳香類倍半萜結構主要特點在于苯環上取代基的個數、種類和位置的不同。

香根螺烷型倍半萜是從茄屬植物中分離得到化合物數量最多的類型，共整理了37 個化合物。該類倍半萜是螺環化合物，其結構特點為1 個六元環和1 個五元環通過1 個螺原子相連而成。Desjardins 等［25］從馬鈴薯中分離得到7個香根螺烷型倍半萜isolubimin15-dihydrolubimin、2-dehydrolubimin isolubimin、3，4-dehydroisolubimin、cyclodehydroisolubimin、cyclolubimin 和 11，12-epoxycyclodehydroisolubimin（16～21）和15-dihydrolubiminol（45），其中cyclodehydroisolubimin、cyclolubimin 和11，12-epoxycyclodehydroisolubimin 3 個化合物是4 位和15 位碳原子與氧原子相連成醚。Chen 等［16］從Solanum erianthum中分離出4 個香根螺烷 型倍半 萜（+）-anhydro-β-rotunol（22 ）、solanerianone A、solanerianone B、（-）-solavetivone（24～26）。Yuan 等［26-27］從水茄中分離得到5 個香根螺烷型倍半萜，其中有1 個是新化合物spiro ［4.5］deca-6，9-dien-8-one，7-hydroxy-6，10-dimeth-yl-（1-methylethenyl）（23）、13-hydroxysolavetivone（27）、2-（1′，2′-dihydroxy-1′-methylethyl）-6，l0-dimethyl-9-hydroxyspiro ［4，5］dec-6-en-8-one（30）、soltorvum C（32）、spiro ［4.5］deca-6，9-dien-8-one，2-［（1S or R）-1，2-dihydroxy-1-methylethyl］-6，10-dimethyl（51）。Engstrom 等［19］從馬鈴薯塊莖中分離得到2 個該類化合物2-（l′，2′-dihydroxy-l′-methylethyl）-6，10-dimethyl-spiro-［4，5］dec-6-en-8-on（28）和2′-O-13-Dglucopyranoside（29）。Nagaoka［28］，Watanabe［29］和Nagase等［30］均開展了Solanum aethiopicum中倍半萜的研究，共從中分離得到13 個香根螺烷型倍半萜，包括3-hydroxysolavetivone（31 ）、13-hydroxysolavetivone（33 ）、anhydro-βrotunol（34）、lubimin（36）、lubiminoic（37）、lbiminol（38 ）、deformyllubimin（39 ）、15-norlubimionl（40 ）、aethione（41）、lubiminol（42）、epilubimin（43）、epilubiminoic acid（44 ）和 15-norepilubimionl（46 ）。另 外，Toshiyuki 等［31］從Solanum abutiloides分離到3-β-acetoxysolavetivone（35）。Yao 和Li 等［23，32］從白英中分離得到4 個香根螺烷型倍半萜，包括solajiangxin E（47）、2-hydroxysolajiangxin E（48）、solajiangxin Ⅰ（49）、7-hydroxylsolajiangxin I（50）。該類化合物的主要特點六元環上取代基的不同以及環內是否形成雙鍵及雙鍵的個數，和烯丙基團不同氧化等等，結構見圖3～4。

圖3 芳香型倍半萜結構

1.4 桉烷型倍半萜 桉烷型倍半萜是茄屬植物中比較常見的一類，主要從白英和水茄中分離得到，共整理了24 個化合物。Engstrom 等［19］從馬鈴薯塊莖中分離到1 個桉烷型倍半萜lytatol C（53）。Yao，Li，Nie，Yu，Dai 等［33-37］從白英中分離出10 個桉烷型倍半萜，包括solajiangxin D（55）、solajiangxins F（59 ）、solajiangxins G（60 ）、dehydrocarissone（61）、lyratol G（62）、solajiangxins A（64）、1β-hydroxy-1，2-dihydro-α-santonin（65）、lyratol A（66）、atractylenolide I（67）、solajiangxin H（70）。Desjardins 等［25］從馬鈴薯中分離出rishitin（57）、11，12-epoxyrishitin（58）。Yuan 等［26］從水茄的乙酸乙酯部位和石油醚部分分離得到6 個此類化合物，包括pterodontriol A（54）、soltorvum F（63）、soltorvum A（73）、soltorvum B（74）、3β，11-dihydroxy-4，14-oxideenantioeudesmane（75）和isopterocarpolone（76）。

圖4 香根螺烷型倍半萜結構

聶秀萍和Zhang 等［38-39］從青杞中分離得到5 個該類型化合物，分別為 nardoeudesmol A（56）、ligucyperonol（68）、lyratol B（69）、septemlobin D（71）和11，12-O-isopropylidenesolajiangxin F（72）。該類化合物最常見的變化在于環外羥基的位置不同，環內雙鍵的位置變化，以及11，12 位雙鍵及雙鍵是否氧化等。結構見圖5。

1.5 愈創木烷型倍半萜 愈創木烷型倍半萜為一種三元環類倍半萜，由1 個五元環、1 個七元環和一個三元環構成，在自然界屬于常見的倍半萜。Yuan 等［26-27］從水茄中首次分離得7 個愈創木烷型倍半萜，包括10β，13，14-trihydroxyalloaromadendrane（77 ）、10β，12，14-trihydroxyalloaromadendrane（78）、soltorvum D（79）、soltorvum E（80）、10β，14-dihydroxy-allo-aromadendrane（81）、1β，10β，12，14-tetrahydroxy-allo-aromadendrane（82 ）、1β，10β，13，14-tetrahydroxy-allo-aromadendrane（83）。結構見圖6。

圖5 桉葉烷型倍半萜結構

圖6 愈創木烷型倍半萜結構

1.6 倍半萜苷 Prabodha 等［40］從茄屬植物多毛番茄中分離出4 個倍半萜苷類化合物，分別為2-O-（6′-O-malonyl-β-D-glucopyranosyl），12-O-（b-D-glucopyranosyl）-campherenane-2-endo，12-diol（84）、12-O-（6′-O-malonyl-β-D-glucopyranosyl）-campheren ane-2-endo，12-diol（85）、2，12-bis-O-（β-D-glucopyranosyl ）-campherenane-2-endo，12-diol（86）、12-O-（6″-O-acetyl-b-D-glucopyranosyl-（1→2）-b-Dglucopyranosyl）-campherenane-2-endo，12-diol（87），結 構見圖7。

1.7 奧類倍半萜 Al-Oqail 等［41］進行了紅花茄的化學成分研究，分離得到3 個奧類倍半萜化合物，分別為teferidin（88）、teferin（89）、ferutinin（90），結構見圖8。

2 藥理活性

茄屬植物在抗腫瘤、抗菌和抗炎方面都具有良好的藥理活性，這些藥理活性和茄屬植物中的倍半萜成分具有很大關系。

2.1 抗菌作用 Watanabe 等［30］從剛果茄中分離出了10 個香根螺烷型倍半萜，并研究了該類物質的抗菌活性，結果表明許多香根螺烷型倍半萜具有明顯抑制香蕉枯萎病菌、大麗輪枝 病菌和 假單胞 菌的活 性。Toshiyuki 等［31］從Solanum abutiloides中分離出4 個香根螺烷型倍半萜，結果發現3-β-acetoxysolavetivone 的抗尖孢鐮刀菌的效果等同于lubimin，卻要強于solavetivone。Komaraiah 等［42］研究了增強馬鈴薯中倍半萜類的抗菌作用。Nagaoka 等［28］從茄屬植物Solanum aethiopicum的根滲出液中分離得到一系列倍半萜類化合物，并進行了孢子萌發實驗，以lubimin 和epilubimin為對照品研究化合物的抗真菌作用，結果表明倍半萜類化合物對2 種真菌芽孢的生長均有抑制作用，但抑制強弱不同，經研究分析認為異丙烯基團是抑制輪枝菌芽孢生長的主要因素。

圖7 倍半萜苷類結構

圖8 奧類倍半萜苷結構

2.2 抗腫瘤作用 茄屬植物中的倍半萜類成分在抗腫瘤方面的研究較多，許多化合物在抗腫瘤方面表現出非常突出的藥理活性。Ren 等［20］從茄屬植物白英中分離得到lyratol C和lyratol D2 個新的倍半萜以及dehydrovomifoliol 和blumenol A 2 個已知倍半萜類化合物，并且在體外評價了其對Hone-1 鼻咽癌、口腔上皮癌，和HT29 結腸癌細胞的抑制作用，均表現出較強的細胞毒性，其IC50值在3.7～8.1 μmol/L 之間。Li 等［32］同樣從茄屬植物白英中分離得到solajiangxins F、G、H、I 和7-hydroxylsolajiangxin Ⅰ5 個新的倍半萜，并且評價了化合物對Hone-1 鼻咽癌、P388，和HT29 結腸癌細胞的抑制作用，均表現出較強的細胞毒性，其IC50值均在3.2～7.7 μmol/L 之間。Nie 等［35］同樣從茄屬植物白英中分離得到lyratol G 和1b-hydroxy-1，2-dihydro-a-santonin2 個桉葉烷型倍半萜，并且評價了化合物對Hone-1 鼻咽癌、P388，和HT29 結腸癌細胞的抑制作用，均表現出較強的細胞毒性，其IC50值均在3.1～6.9 μmol/L 之間。Yao 等［33］從茄屬植物白英中分離得到3 個桉葉烷型倍半萜，分別為solajiangxins A，B 和C 并且評價了化合物對Hone-1 鼻咽癌、P388，和HT29 結腸癌細胞的抑制作用，均表現出較強的細胞毒性，其IC50值均在1.9～3.7 μmol/L 之間。張雷等［43］青杞中分離了多種倍半萜類成分，對其中的青杞素A、青杞素B、青杞素、11，12-O-isopropylidenesolajiangxi F、（13～14、70～71）進行了抗腫瘤活性篩選，顯示其有良好的抗淋巴癌P-388 胞、人體咽癌細胞HONE-1 細胞及結腸癌細胞HT-29 細胞活性，IC50值為1.5～3.8 μ 值。Syu 等［44］從刺天茄中分離出solavetivone 和solafuranone，并且對solavetivone進行細胞毒實驗，結果顯示其對人卵巢癌OVCAR-3 細胞株有良好的細胞毒活性，IC50值為0.1 mmol/L。研究表明茄屬植物中許多倍半萜類化合物在抑制腫瘤細胞方面表現出較好活性，且大多數為桉烷型倍半萜。

2.3 抗炎作用 Chen 等［22］從茄屬植物假煙葉樹的根中分離得到2 個新的倍半萜以及9 個已知的倍半萜，研究結果表明（-）-solavetivone 對LPS 誘導的RAW264.7 細胞中NO的生成具有很強的抑制作用，IC50值為65.54 μmol/L。Kang等［45］采用2，4-二硝基氯苯誘導小鼠局部，產生特應性皮炎（AD）樣皮膚，研究洋芋提取物對損傷的皮膚皮炎的抑制作用，結果表明提取物可通過調節Th1 和Th2 抑制AD 癥狀的發展。Lee 等［46］研究了Solanum tuberosum氯仿提取物對脂多糖（LPS）誘導的RAW 264.7 巨噬細胞和葡聚糖小鼠的抗炎作用的機制，該提取物能顯著降低結腸炎的嚴重程度以及結腸組織中促炎介質的產生和蛋白質水平。結果表明，CFPJ 的抗炎作用與巨噬細胞中NF-κB 和p38 活化的抑制有關，并支持其治療結腸炎的可能治療作用。Jarald等［47］研究了Solanum khasianum乙醇提取物的抗炎作用，在角叉菜膠誘導的大鼠后爪水腫方法中分別以200、300、400 mg/kg 的3 個劑量水平測試抗炎活性，雙氯芬酸鈉（100 mg/kg）用作參考標準。與對照組比較，植物提取物（P＜0.01）減少了大鼠的炎癥。黃慶芳等［48］對水茄提取物的不同組分的抗炎作用進行了研究，醇提物對急性炎癥具有明顯的抑制作用，氯仿層能有效的抑制慢性炎癥組織增生和組織液滲出。Yuan 等［26］首次從水茄中分離多種倍半萜類成分，其中soltorvum A、soltorvum E、13-hydroxysolavetivone、spiro ［4.5］deca-6，9-dien-8-one，7-hydroxy-6，10-dimethyl-2-（1-methylethenyl）-，（2R-trans）-（9CI）和solavetivone 對ConA 誘導的脾細胞增殖具有一定的抑制作用，而炎證有可能是體內免疫反應異常，造成組織和細胞的損傷，進而說明上述化合物可能存在抗炎活性。

3 小結

倍半萜是自然界中分布廣泛的一類次級代謝產物，結構種類繁多并且具有多種藥理活性。許多化合物在抗腫瘤、抗菌方面表現出較好的活性，特別是香根螺烷型和桉烷型倍半萜，同時也是十幾種茄屬植物中發現最多的兩類。且幾種植物的脂溶性部分已經具有較好的抗炎作用，也有倍半萜的單體化合物表現出抗炎作用。課題組應進一步從上述茄屬植物或其他茄屬植物中發掘更多且結構新穎的倍半萜類化合物，期許能夠找到更好的抗菌、抗腫瘤的高效小分子藥物。此外應加強倍半萜類化合物的其他藥理活性的篩選，擴大該類成分的應用范圍。