I型子宮內膜癌的分子病理學特點

文靜

【摘 要】I型子宮內膜癌為雌激素依賴型，以PTEN表達缺失伴（或不伴）微衛星不穩定、K-RAS突變和（或）CTNNB1（β-聯蛋白）激活，造成PI3K/AKT/mTOR、MAPK和Wnt通路的信號轉導異常為主?，F從分子病理學角度分析I型子宮內膜癌的特點。

【關鍵詞】I型子宮內膜癌;雌激素;分子病理學

【中圖分類號】R473.7【文獻標識碼】A【文章編號】1005-0019（2020）08--02

子宮內膜癌是發生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，以腺癌為主，是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一[1]。根據發病機制和生物學行為特點可分為Ⅰ型雌激素依賴型和II型非雌激素依賴型。Ⅰ型子宮內膜癌（約占新發病例的70%～80%）與肥胖、高脂血癥、高雌激素血癥及不孕不育相關，常發生于圍絕經期，組織學上為子宮內膜樣分化，多分化好、肌層浸潤表淺，對孕激素敏感，雌孕激素受體陽性率高，預后較好?，F從分子病理學角度分析I型子宮內膜癌的特點。

1 子宮內膜上皮細胞的增殖與凋亡

在細胞內外因素的作用下，細胞通過產生調節蛋白（或調節其活性），參與胞內信號轉導系統，調控細胞增殖和凋亡。細胞周期有4個調控關卡：G1晚期限制點;G1/S和G2/M轉折的DNA損傷關卡;M中期關卡。在子宮內膜上皮細胞中，Cyclin D最早于G1中期出現，在G1晚期達高峰;Cyclin E最早于G1晚期出現，在G1/S轉折達高峰。它們通過G1晚期限制點和G1/S轉折兩個關卡調控細胞周期的進程。生長因子等作用于相應的膜受體，通過胞內信號轉導系統啟動細胞分裂周期，發生增殖分裂。子宮內膜上皮細胞在DNA損傷時，通過Ink4抑制CDK4/6與Cyclin D結合使細胞周期停滯;經轉錄因子p53激活p21抑制Cyclin/CDK1阻止細胞周期的進行[2]。在細胞凋亡過程中，bcl-2是重要的凋亡調節蛋白，其家族成員有4個BH特征域[3]。僅含有BH3的成員（Bim、Bik、Bad、Bid等）作為凋亡起始的啟動因子，在凋亡途徑上游促凋亡;僅缺少BH4的成員（Bax、Bak、Bok等）在凋亡途徑下游促凋亡;4個域都擁有的成員（bcl-2、bcl-xl、bcl-w等）與促凋亡成員作用，產生抗凋亡作用。生長因子通過MAPK和PI3K途徑磷酸化激活BOPs啟動凋亡途徑上游，活化的BOPs激活Bax等啟動凋亡途徑下游，最后Bax等再啟動線粒體/細胞色素C完成凋亡[4]。TRAF-NF-κB FLIP通過抑制caspase8活化有抗凋亡作用;以survivin為代表的凋亡抑制蛋白（IAPs）通過封閉輔助性線粒體源性caspase激活因子（SMAC）抑制內源性途徑中的caspase活性，發揮抗凋亡作用。

2 Ⅰ型子宮內膜癌與雌激素通路的關系

Ⅰ型子宮內膜癌其發生是在長期無孕激素拮抗的雌激素長期作用下，發生子宮內膜增生癥，繼而癌變。雌激素作為胞外刺激直接或間接的調控基因和（或）信號分子，干預子宮內膜腺上皮的胞內信號轉導、細胞周期和凋亡。雌激素可減少G0-G1期、S期及凋亡細胞比例，增加G2-M期細胞比例;孕激素可增加G0-G1期及凋亡細胞比例，減少S期、G2-M期細胞比例。在雌激素對VEGFR調控的研究中，體內實驗證實月經增殖期和分泌中期VEGFR2表達升高，去勢小鼠使用雌激素后可上調子宮內膜VEGFR2水平。這提示雌激素對VEGFR2的間接調節作用[5]。雌激素與胞膜上的雌激素受體結合，啟動下游PI3K通路，p85亞單位與活化的RTK結合后，激活p110催化亞單位（原癌基因PIK3CA的產物），將PIP2磷酸化為PIP3，最終激活PKB（原癌基因CAKT的產物，故又稱為Akt）通路，調節代謝、干預細胞存活[6]。在子宮內膜癌組織學分級中，ER與PR隨分級升高而表達減少，即癌細胞惡性度越高ER與PR表達越少。因此，ER與PR陽性率在一定程度上提示了癌細胞的分化程度，具有臨床指導意義。

3 I型子宮內膜癌的基因突變

目前，I型子宮內膜癌涉及的基因突變主要有PTEN失活、K-RAS突變CTNNB1（β-聯蛋白）激活，這些基因的異?？稍斐蒔I3K通路、MAPK通路、Wnt通路的信號轉導異常以及微衛星不穩定（MI）等。PTEN為腫瘤抑制基因，位于染色體10q23.1位點，PTEN的缺失會導致PI3K失去拮抗，進而導致PIP3的合成增多，引起PI3K-AKT通路異常[7]。MI+I型的增生組織中檢測到存在PTEN突變，這表明PTEN突變發生與早期腫瘤發生發展相關[8]。一些研究表明PTEN突變的I型常伴有染色體組的不穩定性。24%～39%的Ⅰ型子宮內膜癌中檢測到PIK3CA突變。PIK3CA突變或擴增可導致PI3K活化，介導下游AKT的活化，激活PI3K/AKT/mTOR通路，導致腫瘤的轉化和促進腫瘤進展。K-RAS突變可致RAS-RAF-MEK-ERK通路異?；罨?也可直接活化AKT，導致腫瘤發生。部分研究在EC中檢測到FGFR2（成纖維生長因子受體2）突變，有趣的是FGFR2突變和K-RAS突變互不相交，然而FGFR2和PTEN突變則常伴隨發生，FGFR2是一個特殊的靶向治療點，其抑制劑的使用也在研究中[9]。β-聯蛋白基因（CTNNB1）是E-鈣黏著蛋白-聯蛋白單位的成分。突變時，與DNA連接蛋白形成復合物，參與Wnt/CTNNB1/LEF-1/Tcf信號傳導通路，導致腫瘤形成[10]。隨著子宮內膜癌組織學分級升高，表達增加的分子有：癌基因Ki67等，促凋亡蛋白Bax等，C-erbB-2，野生型p53，生長因子bFGF等;表達下降的分子有：PIK3CA、PTEN、核內catenin、bcl-2、TGFβ1與TGFβR2等。分子病理學研究發現，原癌基因使子宮內膜上皮細胞由G0期進入G1期進行細胞增殖，抑癌基因則使之由G1期回到G0期。原癌基因激活后的轉錄產物主要有生長因子、核轉錄因子、蛋白激酶等，是信號轉導及基因轉錄的關鍵分子。生長因子等轉錄產物為信號轉導通路的終末靶點核內轉錄因子，能阻斷細胞分化、抑制凋亡;也是信號通路的中間成分，位于胞膜或胞漿，能減少細胞對生長因子的依賴，使細胞持續增生。抑癌基因于正常細胞表達，突變后可引起子宮內膜癌的發生。抑癌基因的主要作用：調節細胞周期的關卡，如RB、p53、MTS（p15、p16）等;調節信號轉導，如PTEN通過拮抗PTK特異性地抑制PI3K通路，SMAD4抑制TGFβR信號通路[11]等;作為DNA修復基因修復突變的原癌、抑癌基因等，如MSH2、MLH1等可修復DNA復制時錯配的堿基，這種錯配的堿基常擁有串聯的簡單重復序列（SRS），可造成DNA的不對稱分配，出現堿基丟失或增加，即微衛星不穩定[12]。

綜上所述，I型子宮內膜癌是癌基因激活、抑癌基因失活，細胞信號轉導途徑異常表達，細胞增殖過度和凋亡減少的結果。隨著對I型子宮內膜癌的深入研究，越來越了解其分子病理發病機制，這更有助于疾病的預防、診斷和治療，

從而降低疾病的發生率以及提高疾病的生存率。

參考文獻

P M， A L， C C， et al. Endometrial cancer [J]. Lancet （London， England）， 2016，387（10023）：1094-1108.

D U， R M， CE G. Toward the use of endometrial and menstrual blood mesenchymal stem cells for cell-based therapies [J]. Expert opinion on biological therapy， 2013，13（10）：1387-1400.

R P， V R， H M， et al. Synthetic lethality of combined bcl-2 inhibition and p53 activation in aml： Mechanisms and superior antileukemic efficacy [J]. Cancer cell， 2017，32（6）：748-760.e746.

K M. Map kinases nomenclature： Time for curation [J]. Plant signaling & behavior， 2017，12（12）：e1388974.

JC P， KB C， BA H. The induction of pro-angiogenic processes within a collagen scaffold via exogenous estradiol and endometrial epithelial cells [J]. Biotechnology and bioengineering， 2015，112（10）：2185-2194.

V ?-G， Y T， HM W， et al. Mechanisms of pten loss in cancer： Its all about diversity [J]. Seminars in cancer biology， 2019，59（66-79.

張彤， 沈丹華， 陳云新， et al. Pten、pax-2和β-catenin在ⅰ型子宮內膜癌及其癌前病變中的表達及意義 [J]. 現代婦產科進展， 2014，23（02）：85-88.

B W， GE K. Targeting fibroblast growth factor pathways in endometrial cancer [J]. Current problems in cancer， 2017，41（1）：37-47.

黃茜. 子宮內膜癌臨床病理學特征及POLE表達的研究[D].

邱春萍， 姜潔. 子宮內膜癌的分子機制和靶向治療進展[J]. 婦產與遺傳（電子版）， 2013， 3（1）：31-35.

A T， A R， G S， et al. Immunohistochemical nuclear expression of β-catenin as a surrogate of ctnnb1 exon 3 mutation in endometrial cancer [J]. American journal of clinical pathology， 2019，151（5）：529-538.