頸動脈硬化與骨骼肌指數對中老年人群骨密度的影響

莢靜芳 章秋 胡紅琳

(安徽醫科大學 1第一附屬醫院內分泌科，安徽 合肥 230022；2附屬巢湖醫院內分泌科)

骨質疏松、肌少癥和動脈粥樣硬化是伴隨老年化而發生的常見退行性病變。它們隨著年齡的增加而發病率逐漸增加，是老年人致殘、致死的常見且主要的原因。肌少癥與骨密度下降密切相關，而關于血管病變對骨密度的影響尚缺乏系統研究。本研究旨在探討血管硬化對腰椎及髖關節各部位骨密度(BMD)的影響及四肢骨骼肌指數(SMI)與骨質疏松之間是否有相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象及納入標本 2015年1月至2016年12月安徽醫科大學第一附屬醫院參加健康體檢的≥50歲人群中，追問病史及完善檢查后，排除影響骨代謝的相關疾病，如吸收不良，糖尿病，甲狀腺疾病，嚴重肝腎疾病等。排除長期使用影響骨代謝的藥物如皮質類固醇，抗驚厥藥物。最終選取127例(男72例，女55例)進行研究，所有受試者簽署知情同意書。

1.2研究方法 ①采用意大利esaote MyLabsix+型彩色多普勒超聲診斷儀檢查所有受試者頸動脈情況，根據頸動脈內膜硬化與否將受試者分為動脈硬化組和無動脈硬化組，統計學顯示兩組人群性別、年齡相匹配；②使用骨密度儀(Lunar Prodigy DF+352243，GE healthcare，USA)，采用雙能X線吸收法，測定所有受試者腰椎(L1～L4)，取L1～L4平均值代表腰椎BMD。同時測定雙側股骨頸(簡稱股)與雙側髖關節(簡稱髖)的BMD。③同時用上述骨密度儀對受試者進行全身掃描及體成分分析，對四肢去脂肌肉質量進行相加計算出四膠骨骼肌質量(ASM)，骨骼肌指數(SMI)采用公式〔SMI=ASM(kg)/身高(m)2〕計算。納入的127例動脈硬化有52例，平均年齡為(63.6±7.5)歲，平均腰椎BMD的T值(0.10±1.34)，平均左股BMD的T值(-0.84±1.0)，平均右股BMD的T值(-0.84±1.1)，平均左髖BMD的T值(-0.41±1.12)，平均右髖BMD的T值(-0.44±1.09)；平均SMI為(6.63±1.10)kg/m2。

1.3統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行t檢驗、多元線性回歸分析、簡單線性回歸。

2 結 果

2.1兩組頸動脈硬化與BMD關系比較 兩組腰椎BMD、雙股BMD、雙髖BMD均存在顯著差異(P<0.05)，動脈硬化組的各個指標的絕對值均明顯大于無動脈硬化組。見表1。

2.2兩組SMI與BMD關系比較 簡單線性回歸分析發現SMI與腰椎BMD、左股BMD、右股BMD、左髖BMD和右髖BMD均有線性相關(P<0.001)。見表2。

組別n腰椎左股右股左髖右髖動脈硬化組52-0.46±1.52-1.24±1.00-1.25±1.05-0.82±1.20-0.86±1.14無動脈硬化組750.15±1.15-0.57±0.94-0.56±0.98-0.13±0.99-0.15±0.96t/P值2.50/0.023.85/<0.0013.82/<0.0013.56/<0.0013.79/<0.001

表2 SMI與各部位BMD間的線性回歸分析

2.3SMI和頸動脈硬化對BMD的影響 采用多元線性回歸分析SMI和頸動脈硬化對BMD的影響，納入性別和年齡等混雜因素，結果顯示年齡因素對雙側股骨頸及雙側髖關節BMD有一定影響，而對腰椎BMD未發現這一特征；有頸動脈硬化及SMI對各部位BMD有顯著影響(P<0.05)。見表3。

表3 影響各部位BMD因素的多元線性回歸分析〔β(95%CI)〕

1)P<0.05，2)P<0.001

3 討 論

頸動脈硬化與骨質疏松既屬于年齡相關性退行性疾病，兩者的發病也有與年齡無關的直接聯系。骨骼和血管之間一直有較強的聯系，在骨骼和動脈中都存在類似的膠原纖維，遺傳性結締組織病可以同時表現出骨骼和動脈病變，例如，Ehlers-Danlos綜合征〔1〕。頸動脈硬化是全身動脈硬化在頸部的表現，血管硬化是鈣鹽主動沉積于血管壁中一種細胞介導的高度可調節可逆轉的過程〔2〕。血管鈣化的復雜過程與骨基因表達、骨形態蛋白、鈣化抑制劑(骨蛋白、基質Gla蛋白、Fetuin-A蛋白)和炎性細胞因子〔腫瘤壞死因子(TNF)、C反應蛋白(CRP)、CD40等〕有關〔3〕。血管鈣化和骨骼形成過程有相似的過程，動脈粥樣硬化的過程類似于軟骨內骨化，即由血管平滑肌細胞向軟骨樣細胞或骨樣細胞轉化。作為破骨細胞特異性表達的溶酶體產物組織蛋白酶K，在血管內膜中層彈性蛋白與膠原蛋白的降解中發揮極其重要的作用〔4〕。

護骨素(OPG)的主要作用是抑制破骨細胞的生成并促進成熟破骨細胞凋亡，主要由成骨細胞和平滑肌細胞(VSMCS)產生，是破骨細胞活化的有效抑制劑〔5〕。核因子(NF)-κB配體激活因子又稱RANKL由成骨細胞前體表達，RANK和RANKL的結合促進破骨細胞形成〔6〕。研究表明，動脈硬化異?；颊叩拟}化沉積物中可發現OPG表達，而RANK則在其鈣化灶周圍的細胞外基質中表達〔7〕。另外，抑制骨形成的含糖蛋白——羧基谷氨酸蛋白(MGP)和骨鈣素(OC)均同時表達于骨和血管，在動脈硬化血管中尤其表達上調，二者可以抑制BMP誘導的軟骨細胞分化及血管間質的成骨分化〔8〕。此外，動脈硬化及BMD之間又有共同的致病因素導致病情發生發展。如雌激素缺乏及高脂血癥亦可成為骨質疏松與動脈粥樣硬化共同的危險因素。動脈和骨骼是雌激素的靶器官，雌激素受體可同時表達在血管內皮細胞、平滑肌細胞及成骨細胞、破骨細胞上，這表明雌激素在血管和骨細胞上均有直接的作用。中老年人群的生理性雌激素缺乏可能會對動脈和骨骼產生間接的影響，如產生白細胞介素(IL)-1和IL-6和TNF等，這些都與動脈粥樣硬化及骨質疏松形成有關〔9〕。血脂升高可直接造成動脈內膜損傷，最終引起導致膠原纖維堆積及血管結構重建，從而加快動脈粥樣硬化形成。骨骼中脂蛋白發生氧化后，抑制成骨細胞分化，增強破骨細胞作用，促進骨質疏松發生及進展〔10〕。

本研究表明頸動脈硬化發生后硬化血管的鈣化灶及其周圍的細胞外基質可以表達多種細胞因子影響骨的形成與吸收密切相關。隨著年齡的增加，體內的骨量隨之減少，鈣離子能夠從骨骼中游離出來并持續沉積于發生動脈粥樣硬化的血管壁之上，從而形成異位鈣化，當存在骨質疏松時使得大量的骨鈣被釋放入血，一旦大量的鈣離子沉積于動脈壁內膜就會加速動脈粥樣硬化速度。同時血鈣含量的增加也會導致血管壁平滑肌細胞內的鈣離子大量內流，引起動脈管壁的劇烈收縮，血管順應性隨之下降，患者自身的礦物質含量普遍存在著缺乏情形，直接影響成骨細胞生理功能的正常運轉，骨形成與骨吸收發生障礙，使得骨細胞受到強烈刺激而大量的釋放出IL-6等細胞因子，導致骨重建失衡及骨轉化速度加快，最終導致動脈粥樣硬化及骨質疏松的先后或者是同時發生，并且二者之間還具有一定的協同作用，進一步加劇病情的惡化程度。

通常情況下肌肉組織減少10%時就會對機體的免疫功能帶來不良影響，使得感染風險大幅提高，當肌肉組織減少20%時就會出現肌無力并影響正常工作生活，發生摔傷、傷口延遲愈合的概率隨之增加，當肌肉組織減少30%時肌肉功能就會出現嚴重下降，患者生活質量急劇下降，機體虛弱感持續增強，形成的創口無法愈合，當肌肉組織減少40%時發生死亡的風險明顯增加，所以肌肉質量在一定程度上決定了個體的生命質量。關于肌肉對骨骼的影響近年來已被研究證實，兩者均起源于間充質祖細胞，肌肉可以通過力學作用,及骨誘導因子和 FAM5C等多種活性因子的作用,影響骨骼發育及骨轉換，造成骨量減少及骨折風險增加〔11〕。SMI下降可用來作為肌量減少的主要診斷標準。本研究結論表明腰椎BMD隨著SMI的升高而升高，肌量的下降導致骨量減少。然而，長期以來肌肉健康并未引起國人及醫學界的足夠重視，由于肌肉減少屬于一個漸進性過程，在絕大多數情況下并不會被人們所察覺，但是，一旦有所察覺時往往已經進展至肌肉衰減綜合征，使得機體健康急劇下降。目前臨床中常用的骨骼肌質量評價指標包括四肢骨骼肌質量、全身非脂肪體重、全身骨骼肌質量，前兩個指標可以通過雙能X線吸收法、生物阻抗分析法直接或者是間接測得，但在使用時容易受個體因素的影響而產生誤差，所以SMI應運而生。一般情況下隨著年齡的增加，SMI迅速下降，在35歲以后均值普遍低于80分，而45歲之后約有30%存在肌量減少或者低下，55歲以后僅徘徊在及格線水平。本研究證實，SMI數值越低，則腰椎BMD、左股BMD、右股BMD、左髖BMD和右髖BMD越小，之所以會出現此種變化趨勢，總結其原因在于引起SMI下降及誘發骨質疏松的基因越發明確，包括維生素D受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白5、雄激素受體、雌激素受體等，一旦SMI下降就會導致骨骼之中的基因表達水平異常改變，維生素D含量下降，低密度脂蛋白、雄激素及雌激素水平升高，大量的受體無法被其有機結合，從而對骨骼肌細胞正常運轉、骨重建、骨轉化和骨形成均帶來不利影響，使得機體中髖部、股骨、腰椎等重要骨骼結構中的BMD大幅降低。因此，關注肌肉含量及SMI變化對于預防BMD的快速流失具有重要的現實意義。健康的中老年體檢人群在疾病認知及醫從性上有更好的優勢，對體檢中頸動脈硬化的病人及肌肉質量減少的患者進一步進行BMD篩查，減少因骨質疏松導致的骨折等不良事件的發生，在加強疾病的宣教和及時的診治處理后可以取得更好的社會效益。