原發性高血壓患者11β-類固醇脫氫酶2活性與腎素關系

吳春麗，李 娟

(佳木斯大學附屬第一醫院心內一科，黑龍江 佳木斯 154007)

近年來我國高血壓發病率呈逐年上升趨勢[1-2]。目前原發性高血壓發病機制不明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在原發性高血壓(essential hypertension，EH)的發生、發展及維持中起著重要作用[3]。一些學者研究發現，11β-HSD2活性與高血壓的發生、發展密切相關[4]。尿中氫化可的松(Hydrocortisone，F)與可的松(cortisone，E)的比值是表示11β-HSD2活性更靈敏可靠的指標[5]。本研究應用高效液相色譜法測得11β-HSD2活性，探討EH患者11β-HSD2活性與腎素之間的關系。

1 資料與方法

1.1 對象選取2018年10月至2019年7月間我院高血壓門診就診或住院的未經藥物治療(或停藥12周)的原發性高血壓患者113例為EH組，其中男性64例，女性49例，平均年齡為(49.79±13.75)歲。EH組的診斷及分級均符合2010年《中國高血壓防治指南》[6]診斷標準。排除標準：正在使用降壓藥物者(β-阻斷劑、ACEI/ARB、鈣阻劑)、繼發性高血壓等其他慢性疾病者。隨機選取我院同一時期門診健康體檢者121例為對照組，其中男性67例，女性54例，平均年齡為(47.38±12.76)歲。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經佳木斯大學附屬第一醫院倫理委員會已審核、批準本研究方案，所有入選患者充分了解知情同意書，并認可其內容，自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血漿腎素濃度(Plasma renin concentration，PRC)測定 所有受檢對象采血前囑其保持立位，無劇烈活動>2h，均采集清晨空腹肘靜脈血5mL置于EDTA抗凝管中，靜置20min，離心10min分離出血漿，-20℃冰箱保存待測。采用Auto 2000化學發光儀及其配套試劑完成血漿腎素濃度(立位腎素)檢測。根據Alderman M[7]等標準將原發性高血壓分為低腎素型、中間腎素型、高腎素型三種，對應腎素水平如下：低腎素型高血壓(<4 pg/mL)、中間腎素型高血壓(4～38 pg/mL)、高腎素型高血壓(>38 pg/mL)(佳大附院實驗室指導參數[8]立位腎素的參考范圍4～38 pg/mL標準分類)。試劑盒購自鄭州安圖生物工程股份有限公司。檢測前已完成產品在本實驗的性能驗證，檢測過程按照產品說明操作。腎素檢測變異系數(CV)<5%。

1.2.2 11β-HSD2活性的測定 留取晨尿10mL，樣品處理后，-20℃冰箱保存待測，應用高效液相色譜法測定并計算尿液標本中F和E對內標皮質酮的峰高比，然后代入標準曲線求出F和E的濃度，計算出它們的比值(F/E)，從而測得11β-HSD2活性，F/E值表示11β-HSD2活性，F/E比值越大，11β-HSD2活性越低[4]。經方法學考核得出的回收率和日內、日間精密度表明此方法靈敏、穩定、可靠，符合生物樣品檢測的方法要求。

1.3 統計學方法采用SPSS 25.0統計學軟件分析處理數據。計量資料均符合正態分布，以“均數±標準差”表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析;計數資料采用卡方檢驗;EH患者11β-HSD2活性與腎素關系采用Pearson相關性分析，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較EH組和對照組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 EH組和對照組腎素水平、11β-HSD活性比較EH組腎素水平顯著低于對照組(P=0.013)，而兩組F/E值相比差異無顯著(P=0.519)，見表2。

表2 兩組腎素、11β-HSD活性比較

2.3 不同腎素型EH患者與對照組11β-HSD活性比較低腎素型EH患者F/E值顯著增高于對照組(P<0.05)；低腎素型EH患者F/E值與高腎素型EH相比也有顯著差異(P<0.05)；低腎素型EH患者F/E值與中間腎素型EH相比無顯著差異(P>0.05)；高腎素型EH、中間腎素型EH的F/E值與對照組相比，均無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 不同腎素型高血壓與對照組11β-HSD2活性比較

注：與對照組相比，*P<0.05；與高腎素型EH相比，#P<0.05

2.4 EH患者11β-HSD2活性與腎素之間相關性分析F/E值與腎素相關性分析結果顯示，F/E比值與腎素之間存在負相關關系(r=-0.797，P=0.000)，而F/E比值越大，11β-HSD2活性越低，所以，EH患者11β-HSD2活性與血漿腎素之間呈正相關。

3 討論

11β-HSD屬于微粒體酶，分為11β-HSD1、11β-HSD2兩種同工酶，與原發性高血壓有關的主要是11β-HSD2。它主要作用是將血液中F轉化為E(在嚙齒動物為皮質醇、脫氫皮質醇)，使F濃度降低，從而使鹽皮質激素受體(Mineralocorticoid receptor，MR)特異性與醛固酮結合，發揮正常生理功能。因此，腎組織內F、E水平的高低主要取決于11β-HSD2的活性[9]。

本實驗結果顯示，EH組血漿腎素顯著低于對照組，與梁莉紅、吳紅珍、王朝暉等[10-12]報道一致，這是由于EH患者受到長期的惡性循環刺激，導致RAAS系統處于活躍狀態，長期的高血壓環境及低滲環境會導致腎素濃度降低，其誘發高血壓的機制可能與鈉水潴留及細胞外液容量增加有關[13]。曾報道Soro[14]對68名未治療的EH患者皮質醇排泄分析表明11β-HSD和5β-還原酶活性比對照組偏低(P<0.05)，但亦有報道差別無顯著性[15]。姚兵等[16]對84例原發性高血壓患者和健康志愿者11β-HSD活性的測定研究表明，原發性高血壓患者11β-HSD2活性與健康志愿者相比無顯著差異，但發現EH患者中有12%的F/E偏高。本研究結果顯示：EH患者F/E與對照組相比也無顯著差異(P<0.05)，可能是因為未對EH患者進行腎素分型時，所有EH患者的F/E均值與對照組較接近。

蔣文龍等[17]對54名EH患者測定11β-HSD2活性的研究表明，在血漿腎素水平降低的EH患者中發現11β-HSD2活性降低。Wilson[18]等報道了一例11β-HSD基因缺陷導致低腎素型高血壓，該研究從側面提示在眾多低腎素型高血壓中可能隱藏著11β-HSD活性異常降低。張林等[19]探討EH與腎11β-HSD2活性之間關系研究表明，11β-HSD2活性下降，導致水鈉潴留及血漿腎素分泌受抑，可能是引起低腎素型EH的原因之一。本實驗結果顯示：低腎素型EH患者11β-HSD2活性與對照組相比顯著降低，與高腎素型EH相比也有顯著差異，表示EH患者11β-HSD2活性與腎素關系密切。進行相關性分析結果F/E比值與腎素之間存在負相關關系，而F/E比值越大，11β-HSD2活性越低，患者11β-HSD2活性與血漿腎素之間呈正相關，原因可能為11β-HSD2活性降低，導致氫化可的松轉化為可的松減少，使游離氫化可的松增多，與醛固酮競爭MR，表現為體內鈉水潴留、血容量增加，即產生了高血壓，同時通過負反饋又抑制了血漿腎素分泌，導致血漿腎素水平降低。近年來研究[20-21]11β-HSD2活性與高血壓的關系較為統一觀點是11β-HSD2活性下降，血壓升高，但EH患者11β-HSD2活性與腎素關系的研究國內外尚未見報道。王述琦[22-24]等人研究證實，11β-HSD2參與原發性高血壓的發病，且與低腎素型高血壓的關系密切，但具體作用途徑尚存在爭議。

綜上所述，原發性高血壓患者血漿腎素水平降低，腎素水平與11β-HSD2活性呈正相關，11β-HSD2在原發性高血壓發病中可能有重要的作用，有待進一步擴大樣本量進行深入研究，為原發性高血壓發病機制的研究提供新的線索。