原發EGFR(19 del)和PIK3CA(Exon 2)共突變非小細胞肺癌1例報道并文獻復習

李向敏，樊再雯，張蘭蘭

作者單位：1.075031 張家口，河北北方學院研究生學院臨床醫學系；2.100142 北京，空軍特色醫學中心腫瘤科

0 引言

PIK3CA是PI3Ks家族成員之一，作用于PI3KAKT-mTOR信號通路上，PIK3CA突變在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中的發生率為2%～5%，鱗癌較腺癌更多見且PIK3CA的突變多發生在Exon 9和Exon 20[1-2]。在非小細胞肺癌中，PIK3CA突變發生在Exon 2的既往報道較少。PIK3CA突變可激活PI3K-AKT-mTOR信號通路，促進腫瘤細胞的生長[3]。PIK3CA突變基因與其他單獨的致癌基因突變相比，可能具有較弱的獨立致癌性，多與其他致癌基因突變共同存在，最多見的共突變伴侶為EGFR，其中EGFR Exon 21 L858R較EGFR Exon 19 del更多見[4]。我們在臨床工作中發現了一例帶有EGFR p.E746-A750del（Ex19）合并PIK3CA p.K111N（Ex2）突變的非小細胞肺癌罕見病例，總生存期為8月。

1 臨床資料

患者女，54歲，無吸煙史，既往史無特殊。2017年8月因咳嗽在空軍特色醫學中心行胸部CT檢查提示肺部占位性病變，進一步行PET-CT檢查考慮右肺中葉支氣管開口部位中央型肺癌伴全身多處轉移瘤（右肺門及縱隔淋巴結、右腎、雙側髂骨、胸3椎體）。2017年9月7日行支氣管鏡檢查，病理示：低分化腺癌，見圖1A。免疫組織化學：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、CK5/6（灶狀+）、NSE（-）、Ki-67（60%）、CK7（++）、CKpan（+），見圖1B～I）。ARMS法基因檢測：EGFR Exon 19缺失突變。于2017年9月14日和2017年10月5日行2周期貝伐珠單抗（400 mg,d1,Q21）+培美曲塞（0.8 g,d1,Q21）+順鉑（40 mg,d1～3,Q21）靜脈滴注，2周期化療療效評估胸腹盆腔CT顯示原有病灶穩定，右肺上葉、胸7椎體、雙腎及左側腎上腺新發轉移灶，療效評估：病情進展（progress disease,PD）。于2017年10月31日開始口服吉非替尼（250 mg,每日1次）聯合貝伐珠單抗原劑量治療，1月后胸腹盆腔CT檢查右肺上葉病灶及右肺中葉病灶、雙腎病灶、左腎上腺病灶略好轉，胸6、胸9、腰1新發轉移瘤，胸腔積液增多?；颊卟∏椴⑽吹玫娇刂?，出現背部疼痛進行性加重，于2017年12月25日—2018年1月15日行肺門縱隔病灶、胸3、胸6、胸7、胸9、腰1椎體，雙側髂骨及右腎下極處病灶局部放療。放療后患者背部疼痛緩解，繼續原劑量吉非替尼和貝伐珠單抗治療。2018年2月27日行PET-CT檢查：放療區域腫瘤大部分受到明顯抑制，但全身多處新發高代謝病灶，主要表現在頸6、頸7、胸2、胸4椎體及雙側附件，提示前期全身治療效果欠佳。為尋找治療突破口，取靜脈血行二代基因測序，結果顯示：EGFR p.E746-A750del（Ex19）和PIK-3CA p.K111N（Ex2）共突變，見表1。2018年3月對椎體新發病灶行局部放療，并調整治療方案為吉非替尼聯合依維莫司（5 mg，每日1次）靶向治療。3周后患者血小板低至22×109/L，考慮與依維莫司有關，停依維莫司，給患者對癥升血小板治療?；颊咦园l病以來病情持續進展，對靶向治療及化療反應較差，為進一步明確PIK3CA突變出現時間，將患者患病初期支氣管鏡穿刺組織行二代基因測序，結果證實為原發EGFR p.E746-A750del（Ex19）及PIK3CA p.K111N（Ex2）共突變，見表1?；颊哂?018年5月7日因肺部惡性腫瘤死亡。

2 討論

NSCLC的發生發展是一個相當復雜的過程，其中包括多種信號分子的參與，如EGFR、ALK、MET、HER2等。近年來，PI3K-AKT-mTOR信號通路在NSCLC的研究中受到充分關注，其激活可調節細胞增殖、抑制凋亡、促進腫瘤血管形成及腫瘤侵襲[5]，PIK3CA突變是PI3K家族中唯一的腫瘤特異性突變[6]。PIK3CA突變頻率較高的腫瘤類型是子宮內膜癌、乳腺癌、結腸癌等，在子宮內膜癌中突變率可達40%[7]。PIK3CA的突變主要發生在Exon 9和Exon 20，其分別編碼PIK3CA的螺旋結合域和催化亞基[8]。有文獻曾報道在108例原發性子宮內膜癌中檢測到58例PIK3CA突變，其中約50%突變位于Exon 9和Exon 20[9]。而在NSCLC中PIK3CA Exon 2突變的病例既往報道少，本例患者通過二代基因檢測發現EGFR 19del（E746-A750del）和PIK3CA Exon 2（p.K111N）共突變，臨床罕見?；颊邔?、靶向治療均不敏感，整個治療過程病情持續進展，以骨轉移為著。PIK3CA Exon 9或Exon 20突變與EGFR突變共存的NSCLC患者多認為預后較差、生存期短[1,10-11]，也有報道認為這種共突變不影響EGFRTKI的敏感度，但預后差[11]。PIK3CA Exon 2突變對EGFR-TKI療效影響的報道較少，本例患者對多種治療反應較差可能與PIK3CA Exon 2突變有關。

圖1 患者支氣管鏡活檢組織HE染色及免疫組織結果Figure 1 HE staining and immunohistochemical results of the patient's bronchoscopy biopsy tissues

表1 二代基因測序結果對比Table 1 Comparison of next-generation sequencing results

患者初治時所獲得的支氣管鏡活檢組織二代基因檢測結果：EGFR 19del突變頻率為51.8%，PIK3CA pK111N突變頻率為12.5%。經過放化療及3周期吉非替尼靶向治療后，抽取靜脈血行二代基因檢測結果：EGFR 19del突變頻率為6.7%，PIK3CA pK111N突變頻率為0.6%?；颊哒w突變水平呈下降趨勢，但影像學評估為PD。目前多數研究認為循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）的水平與患者腫瘤負荷呈一定正相關[12]，而本例患者在腫瘤負荷持續增大的情況下，ctDNA水平不升反降。有研究[13]認為ctDNA濃度的高低可能與藥物治療反應無明確相關：藥物治療有效時，血液循環里的腫瘤細胞減少，ctDNA水平隨之減少；或者當腫瘤細胞對藥物敏感時，大量腫瘤細胞被殺傷壞死，釋放ctDNA入血，血液中的ctDNA濃度可能升高。藥物治療無效時，腫瘤細胞進一步增殖分化，分泌更多的ctDNA，可能使ctDNA水平升高；或者藥物對腫瘤細胞的殺傷作用弱，壞死凋亡的細胞比例少，釋放的ctDNA少。綜上，ctDNA濃度與療效之間的關系需大樣本臨床研究進一步探索[14]。肺癌本身就是異質性比較大的瘤種，目前研究認為ctDNA可突破腫瘤異質性反映腫瘤整體基因組信息，但實際上ctDNA檢測可能代表所有的克隆群或某部分優勢亞克隆群，甚至僅是一些微量且非優勢的克隆群。當根據檢測結果給予相應靶向治療后，此通路突變頻率減少被抑制，但因這部分克隆群并非優勢群體，病灶仍然會繼續增大，這可能是本例患者治療效果差的原因?；诂F有的檢測手段，如何綜合分析檢測結果并給NSCLC患者制定更加有效的治療手段，是值得我們深思的問題。