中醫藥防治肝纖維化機制的研究進展

謝愛澤 呂超 石清蘭 毛德文 柏文婕 陳月橋

[摘要] 肝纖維化是由多種病因導致肝內結締組織異常增生的病理生理過程，其發病機制復雜，目前尚無有效的治療方法預防或減緩肝纖維化的進程。近年來研究發現中醫藥干預肝纖維化的進程有著獨特療效，中藥通過抑制肝星狀細胞活化、調控脂肪細胞因子、減輕肝臟炎性反應、改善氧化應激、抑制肝竇內皮細胞毛細血管化等方式拮抗肝纖維化;針灸可以改善機體免疫功能，改善肝臟功能狀態，阻斷肝纖維化進展。本文將中醫藥對肝纖維化發病機制的相關影響進行綜述。

[關鍵詞] 中藥;針刺;肝纖維化;機制;研究進展

[中圖分類號] R2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0034-04

Research progress on prevention and treatment of liver fibrosis by traditional Chinese medicine

XIE Aize1? ?LYU Chao2? ?SHI Qinglan3? ?MAO Dewen3? ?BAI Wenjie2? ?CHEN Yueqiao3

1.The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530021， China; 2.Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530200， China; 3.the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530023， China

[Abstract] Liver fibrosis is a pathophysiological process of abnormal hyperplasia of intrahepatic connective tissue caused by a variety of causes. Its pathogenesis is complex， and there is no effective treatment to prevent or slow down the process of liver fibrosis. In recent years， studies have found that traditional Chinese medicine has a unique therapeutic effect on the process of liver fibrosis. Traditional Chinese medicine antagonizes liver fibrosis by inhibiting the activation of hepatic stellate cells， regulating adipocytokines， alleviating liver inflammatory response， improving oxidative stress， inhibiting the capillarization of sinusoidal endothelial cells， etc.; acupuncture and moxibustion can improve the immune function of the body， improve the state of liver function， and block liver fibrosis progress of liver fibrosis. This paper reviews the effects of traditional Chinese medicine on the pathogenesis of liver fibrosis.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Acupuncture; Liver fibrosis; Mechanism; Research progress

肝纖維化是由各種致病因子對肝臟進行持續性損害，導致過度的細胞外基質（ECM）沉積和纖維性瘢痕形成的病理生理過程，纖維化的過程長期持續會破壞正常的肝臟結構和肝細胞的生理功能，并逐漸發展為肝硬化、肝衰竭，據統計全球每年超過100萬人死于肝纖維化導致的終末期肝病[1]。目前臨床上肝纖維化單一的靶向治療藥物副作用大，效果不明顯。近年來，中醫藥干預肝纖維化收到一些獨到的治療效果。廣義的中藥包括中藥復方、單味藥和提取物。一些經典中藥復方如扶正化瘀膠囊/片劑、復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、復方861合劑等對治療肝纖維化取得顯著效果[2]。某些中藥的活性成分如姜黃素、綠原酸、黃芪甲苷或中藥提取物如生物堿、總黃酮、總皂苷等均有較好的抗肝纖維化作用[3]。中藥干預肝纖維化的作用機制主要體現在抑制肝星狀細胞（HSCs）活化、調控脂肪細胞因子、減輕肝臟炎性反應、改善氧化應激、抑制肝竇內皮細胞毛細血管化等方面。針灸可以改善機體免疫功能，改善肝臟功能狀態，阻斷肝纖維化進展。

1 中藥對肝纖維化的作用及機制

1.1 抑制HSCs活化和誘導活化的HSCs凋亡

HSCs位于正常肝臟的Disse空間，在生理狀態下，HSCs表現為不增殖的靜止表型，主要功能是維生素A和其他類維生素A的儲存;當肝損傷后，HSCs由靜止表型轉變為激活的平滑肌肌動蛋白（α-SMA）陽性表型。這些細胞具有高的增殖指數，是纖維膠原蛋白和ECM的主要來源。因此抑制HSCs活化和誘導活化的HSCs凋亡，是抗肝纖維化的潛在靶點[4]。在肝纖維發生的機制中，生長因子信號傳導在HSCs的活化中具有重要作用。血小板衍生的生長因子（PDGF）是一種重要的促有絲分裂因子，具有刺激HSCs分裂增殖轉化為肌纖維樣母細胞的能力，肌纖維樣母細胞合成大量ECM沉積于肝細胞間質，促進肝纖維化發生[5]，因此PDGF受體抑制劑可能是抑制肝纖維化藥物研究的潛在靶點。同樣，血管內皮生長因子（VEGF）可以通過酪氨酸激酶的活化以及酪氨酸殘基的自磷酸化，以誘導內皮細胞遷移和增殖，促進肝纖維化的發展[6]。

吳燦等[7]研究發現丹參多酚酸鹽可以降低ɑ-SMA的表達，抑制HSCs的激活，降低ECM合成來發揮抗肝纖維化的作用。揭磊等[8]發現松果體分泌的活性物質褪黑素能抑制α-SMA、PDGF受體（PDGFR）的表達，進而抑制HSCs內自噬，達到抗肝纖維化的作用。陳蘭羽等[9]研究發現膈下逐瘀湯可以改善肝纖維大鼠肝損傷情況，其作用機制可能與通過下調VEGF mRNA的表達促進肝纖維化的逆轉與恢復，進而保護肝臟細胞的正常功能有關。

1.2 調控脂肪細胞因子

脂肪細胞因子是肝纖維化過程涉及到的信號通路包括：磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）、基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）等[10]。瘦素是關鍵的脂肪細胞因子，在肝臟中由活化的HSCs分泌，是HSCs的有效促分裂原。瘦素可以促進HSCs進入細胞周期，促進HSCs增殖活化。

趙書剛[11]發現益腎化痰法可以抑制瘦素、白細胞介素（IL）-18的表達，減輕肝纖維化的影響。茍娟[12]的研究顯示葛根芩連湯可以調節血清脂肪因子表達，抑制肝纖維化，對肝硬化合并糖代謝異?；颊忒熜э@著。馮藜櫪等[13]研究發現莪術含藥血清可通過下調瘦素的表達，抑制HSCs的活化與增殖，從而抑制肝纖維化。研究發現槲寄生堿可以拮抗肝纖維化大鼠疾病進程，其作用機制可能與下調瘦素的表達，抑制HSCs的增殖有關[14]。

1.3 減輕肝臟炎性反應

炎癥途徑在肝纖維發生中起重要作用。細菌脂多糖（LPS）是一種眾所周知的纖維化促進劑，它通過激活Toll樣受體（TLR）4信號傳導，在巨噬細胞和HSCs上表達促進腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-6等促炎細胞因子的分泌[15]，形成慢性炎癥。肝臟中的慢性炎癥誘導肝細胞的壞死和凋亡，促進HSCs的活化。因此有效地減輕肝臟炎性反應是改善纖維化狀態有效治療方法之一。

研究顯示[16]，鱉甲煎丸輔助降低乙肝肝纖維化患者血清透明質酸、Ⅳ型膠原、層黏蛋白的含量，其機制可能與減輕炎性反應，抑制HSCs等有關。動物實驗研究顯示[17]，青蒿總黃酮可以通過抑制炎性因子的表達，促進抗炎因子的釋放，降低肝纖維化小鼠的炎性反應，拮抗肝纖維化進展。吳慶等[18]研究發現益氣化瘀化痰法制劑可以通過抑制NF-κB等炎癥相關因子的表達，改善部分纖維化指標。韋月平等[19]研究發現小金海棠多酚可以明顯減輕肝纖維化小鼠IL-1、IL-6和TNF-α等炎性細胞因子的生成，逆轉CCl4誘導的肝損傷，其作用機制可能與其增強機體抗氧化能力、抑制炎性細胞因子合成有關。

1.4 改善氧化應激

氧化應激指機體中氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，導致機體內蛋白、脂質和DNA由體內蓄積的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）引起的氧化損傷過程[20]。持續的氧化應激反應可以改變細胞膜的通透性，導致ROS外泄，促使過氧化物的產生，破壞線粒體和肝細胞，導致肝細胞產生不可逆的變化。由此可見，氧化應激反應是誘導肝纖維化進展的重要環節，改善氧化應激是拮抗肝纖維化進展的重要轉折點。

馬冬梅等[21]研究發現田基黃提取物可以通過增強內源性抗氧化系統和抑制脂質過氧化反應來提升肝纖維化大鼠的保護作用。胡志偉[22]研究發現紅花提取物可以明顯降低肝纖維化大鼠肝線粒體丙二醛（MDA）的水平，并提高超氧化物歧化酶（SOD）的含量，維持肝細胞線粒體ATP水平，保護肝細胞。許瓊梅等[23]發現溪黃草水提物可以增強大鼠肝組織中SOD、GSH-Px的活性，抑制肝組織中α-SMA、轉化生長因子（TGF-β1）蛋白，減輕大鼠肝組織纖維化程度，對CCl4誘導的肝損傷大鼠具有較好的保護作用，其作用機制可能與減輕肝組織過氧化損傷、抗氧化應激反應、抑制炎性因子釋放等有關。

1.5 抑制肝竇內皮細胞毛細血管化

肝竇內皮細胞（LSECs）是肝臟非實質細胞的主要細胞群，可以維持HSCs靜息狀態，防止肝纖維化的進展。由LSECs構成的肝竇壁是全身毛細血管壁中唯一缺乏基膜的毛細血管窗孔，是LSECs最具特征性的結構。LSECs在調節肝竇血流和周圍組織的物質交換中起中樞性作用。若LSECs缺乏開窗并形成有組織的基底膜即為LSECs毛細血管化，可以誘導HSCs的活化，這是肝纖維化的前奏[24]。研究顯示[25]，LSECs的毛細血管化發生早于肝纖維化的形成，肝竇毛細血管化減少了肝細胞中氧和營養物的交換，從而加重了對肝臟的損害。因此，抑制肝竇內皮細胞毛細血管化是逆轉肝纖維化的潛在靶點。

劉紹能等[26]研究發現芪術顆?？梢砸种聘卫w維化模型大鼠肝竇內皮細胞毛細血管化，減少肝纖維化的產生。夏雪皎等[27]發現疏肝健脾活血方可通過干預Notch通路，抑制HSCs活力及LSECs失窗孔化，逆轉纖維化進程。陳文玲等[28]研究顯示健脾軟肝方可通過抑制肝纖維化大鼠LSECs失窗孔的作用達到抗肝纖維化的作用。段雪琳等[29]研究發現姜黃素可以減輕大鼠肝纖維化程度，其機制可能與擴大LSECs窗孔，抑制細胞外基底膜的形成，降低LSECs毛細血管化程度有關。

2 針灸應用于肝纖維化的研究

肝纖維化的中醫基本病機為正虛邪盛，邪毒久稽，肝絡受損，氣滯血瘀，可歸納為“虛損生積”。針灸可以改善機體免疫功能，改善肝臟機能狀態，增強肝細胞的機能活動;其次，從針灸本身的作用來看，針灸具有調整陰陽、活血化瘀、疏通經絡等功效，對阻斷肝纖維化進展具有切實的療效[30]。

實驗研究顯示[31]，對肝纖維化大鼠采用合俞配穴法針刺大鼠雙側肝俞穴、足三里穴治療6周，結果顯示針刺組大鼠血清中透明質酸和層黏連蛋白較對照組低，病理結果顯示針刺組大鼠纖維化程度較對照組明顯減輕，提示針刺療法可以改善大鼠肝纖維化程度。電針刺激肝纖維化大鼠肝俞區4周后，大鼠血清中Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、透明質酸、層黏蛋白水平均明顯下降，肝臟纖維結締組織沉積減輕[32]。對肝纖維化大鼠足三里、太沖、陽陵泉附近血絡進行刺血可以下調凋亡抑制基因Bcl-2的表達，并促進凋亡促進基因Bax的表達，進而促進HSCs凋亡，減輕肝纖維化大鼠肝臟纖維化程度[33]。Zhang等[34]研究發現針刺治療可以通過抑制透明質酸和層黏蛋白的合成和沉積，下調α-SMA、纖連蛋白的表達水平來顯著緩解CCl4誘導的肝纖維化大鼠的肝纖維化。Kong等[35]研究顯示針刺干預可能通過下調其對改善肝纖維化的作用PDGF信號通路活性，可有效下調肝纖維化大鼠血清PDGF的含量以及HSCs的PDGF-βR mRNA的表達水平，阻斷肝纖維化進展。

3 討論

綜上所述，肝纖維化病因及機制復雜，涉及多個信號通路的交互作用，構成復雜的調控網絡。近年來，中醫藥在拮抗肝纖維化的基礎和臨床研究中取得了一定進展。中醫藥可通過抑制HSCs活化和誘導活化的HSCs凋亡、調控脂肪細胞因子、抑制肝臟炎性反應、抗氧化應激、抑制肝竇內皮細胞毛細血管化等方式抑制肝纖維化的發展，在不同層面通過不同機制達到抗肝纖維化的目的，取得了較大的成就。針灸治療作為中醫治療疾病的有效手段，在改善機體免疫力，疏通經絡，增強肝細胞活力等方面具有較好的療效，可以有效阻斷肝纖維化進展。中醫藥治療可有效阻斷或逆轉肝纖維化，其作用機制是多層面、多靶點的，故其具體的作用機制和作用靶點仍有待于進一步的研究。

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（收稿日期：2020-03-10? 本文編輯：劉永巧）