外周血中散發性染色體畸變的細胞遺傳學分析

黃霈 陳美佳 呂福通

[摘要] 目的 對外周血中散發性染色體畸變的類型及其臨床表現進行遺傳學分析，為臨床遺傳咨詢和生育指導提供實驗室依據。 方法 回顧性分析2015年1月～2019年11月廣西壯族自治區生殖醫院的外周血染色體檢查標本，并收集散發性染色體畸變患者的相關病歷資料，并對畸變類型進行遺傳學分析。 結果 8367例受檢者標本中共檢出散發性染色體畸變129例（1.5%），畸變類型以易位為主。其中t（7;14）最為常見（15.5%），共62例（48%）與流產有關。 結論 散發性染色體畸變的臨床意義不可忽視，在遺傳咨詢中應建議該類患者再次生育時做產前診斷。

[關鍵詞] 散發性;染色體畸變;染色體易位;細胞遺傳學;臨床表現

[中圖分類號] R74，R3 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）06（a）-0160-03

[Abstract] Objective To provide laboratory basis for genetic counseling and reproductive guidance through investigating the types and clinical manifestations of sporadic chromosomal aberrations in peripheral blood. Methods Peripheral blood chromosome examination specimens detected in the Reproductive Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from January 2015 to November 2019 were retrospectively analyzed. Relevant medical records and types of aberrations of patients with sporadic chromosomal aberrations were collected for genetic analysis. Results A total of 129 cases （1.5%） of sporadic chromosomal aberrations were detected in the specimens of 8367 subjects， and the type of aberration was mainly translocation. Among them， t（7; 14） was the most common （15.5%）， and 62 cases （48%） were correlated with abortion. Conclusion The clinical significance of sporadic chromosomal aberrations cannot be ignored. Prenatal diagnosis should be recommended for people with such chromosomal aberration in their reproductive actions.

[Key words] Sporadic; Chromosomal aberration; Translocation; Cytogenetics; Clinical manifestation

外周血中單個細胞染色體畸變又稱為為散發性染色體異常，是一種罕見的臨床細胞遺傳學現象。早在30年前就被研究者們發現[1]，之后國內外多個實驗室也均發現這種現象的存在[2-4]。經典遺傳學把它歸為體細胞突變的范疇，認為這種畸變一般不會影響個體發育及生理功能[5]。然而近年來的研究表明單個細胞染色體畸變涉及到各號染色體，并可能與多種疾病和臨床癥狀有相關性[6]。本研究回顧性分析了廣西壯族自治區生殖醫院過去5年內發現的散發性染色體異常病例，就其畸變類型及主要臨床表現進行遺傳學分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年1月～2019年11月廣西壯族自治區生殖醫院的外周血染色體檢查標本，納入標準：①不明原因引起不孕不育的夫婦;②有反復流產史的女性;③少弱精癥和無精癥的男性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 染色體核型分析

抽取外周血4 mL經培養68～72 h后常規制備染色體標本，經G顯帶后，計數20個中期分裂相，分析5個以上清晰核型，發現單個細胞染色體畸變擴大范圍分析100個分裂相。異常核型根據ISCN 2016人類細胞遺傳學國際命名體制命名。

2 結果

受檢患者共計8367例，發現單個細胞染色體畸變的正常核型患者129例，畸變類型包括數目異常及易位、倒位、缺失等結構異常，涉及到幾乎各號染色體，發生率為1.5%。其中7號和14號染色體畸變率最高（35.7%），又以t（7;14）最為常見（15.5%）。臨床特征主要表現為原發性不孕癥（31%，40/129）、自然流產（48%，62/129）及異位妊娠（12%，15/129）。見表1。

3 討論

從20世紀70年代初單個細胞染色體畸變被發現以來[7]，這類罕見的臨床細胞遺傳學現象已經引起越來越多研究者們的關注[1，8]。雖然多數畸變互不相同且隨機發生，一般被認為是偶發事件，但t（7;14）發生率最高，且斷裂位點幾乎都集中在某些固定區域。這些區域被稱為斷裂熱點，按發生頻率由高到低為14q11-12、7p13-14、7q32-36及14q32，因此認為其發生可能并非偶然[9]。本研究中涉及7和14號染色體易位及部分缺失的發生率最高（35.7%），且主要為t（7;14），斷裂位點也與之前的研究結果一致。

關于散發性的t（7;14）發生機制，目前的研究認為可能與以下幾個方面有關：①7號和14號染色體上的不穩定性位點：研究者用SCE技術觀察發現14q11處交換頻率較高，提示該位點存在高度的遺傳不穩定性，并可能是t（7;14）高發生率的誘因[8]。②同源性：7q和14q上可能存在同源片段使兩者在染色體復制時相互靠近并發生交換[1，3]。③植物血凝素（PHA）誘發：研究證明t（7;14）只出現在有PHA刺激的外周血淋巴細胞中，而在無PHA刺激的外周血淋巴細胞、成纖維細胞、骨髓細胞、羊水細胞中均未發現這種畸變，提示PHA可能是誘發t（7;14）的因素之一[10]。④T淋巴細胞分化成熟：T淋巴細胞抗原受體基因位點與7號和14號染色體斷裂熱點相重疊。已證實抗原受體α鏈基因定位于14q11-12，β鏈基因定位于7p13-21和7q22-ter，γ鏈基因定位于7p13-15，而免疫球蛋白重鏈基因則定位于14q32[11-13]。當機體受到免疫刺激時，這些基因轉錄活性增強可能促進7號和14號染色體的斷裂重排[9]。

本研究顯示在所有散發性畸變患者中近半數都有自然流產史，與文獻報道一致[2-4]，說明兩者之間可能存在一定聯系?；颊呖赡苁悄撤N低比例異常細胞系的嵌合體[5]，如果這種畸變累及生殖腺，且生殖腺中異常細胞的比例有可能高于外周血，導致不平衡配子產生，引發自然流產，即產生與平衡易位攜帶者相似的臨床效應[9，14]。若是染色體斷裂重排引發癌基因的激活或抑癌基因的失活，還有可能導致腫瘤的發生。目前已有研究證實14q11、14q32斷裂與T淋巴細胞白血病、淋巴瘤有相關性，1p13、7q34斷裂在慢性淋巴細胞白血病患者中發生率較高[2，15-18]，在急性髓系白血病中發現t（7;14）（q21;q32）且預后不良[19]。此外還有研究報道t（7;14）多發現于滋養細胞腫瘤及運動失調性毛細血管擴張患者[4，20-21]。值得一提的是，本研究檢出的129例散發性染色體畸變患者中還有15例（12%）有異位妊娠史，這在過去的文獻中鮮見報道，兩者之間是否也存在某種聯系尚不清楚，有待進一步研究。

散發性染色體畸變作為一種罕見的遺傳學現象，由于未達到異常染色體報告標準，通常以正常核型報告，但并不能排除此類患者是低比例嵌合體的可能性?；谏鲜錾l性染色體畸變可能產生的臨床效應，建議檢驗人員應重視該類異常，當發現單個細胞染色體畸變時應加大計數并積極地給予臨床提示，臨床醫師應建議該類患者再次生育時做產前診斷以減少胎兒出生缺陷的發生。

[參考文獻]

[1] ?Dewald GW，Noonan KJ，Splurbeck JL，et al. T-lymphoeytes with 7;14 translocations：frequency of occurrenee，breakpoints，and clinieal and biological significance [J]. Am J Hum Genet，1986，38（4）：520-532.

[2] ?馬強，劉青松，何城，等.外周血散發性染色體結構畸變的臨床及其生育指導意義[J].中國計劃生育學雜志，2016， 24（4）：44-45.

[3] ?趙小平，余紅，李潔，等.外周血單個細胞染色體畸變的臨床意義[J].現代醫藥衛生，2009，25（15）：2360-2361.

[4] ?余小艷，龔欣，夏炎枝.單個細胞染色體畸變的遺傳學分析及實驗對策[J].中國優生與遺傳雜志，2010，18（2）：44-46.

[5] ?Higgins MD，Palmer CG. Single cell translocations in couples with multiplesponeous abortrions [J]. Human Genetics，1987，75（1）：24-27.

[6] ?張湘蜀，吳春英，王應雄，等.外周血中單個細胞染色體結構畸變在反復自然流產中意義探討[J].遺傳與疾病，1991，8（4）：219-220.

[7] ?Welch JP，Lee CL，Beatty-DeSana JW，et al. Nonrandom occurrence of 7-14 translocations in human lymphocyte cultures [J]. Nature，1975，255（5505）：241-245.

[8] ?Scheres JM，Hustinx TW，Trent JM. Possible involvement of unstable sites on chromosomes 7 and 14 in human cancer [J]. Cancer Genet Cytogenet，1986，19（1）：151-158.

[9] ?Higgins MD，Palmer CG. Single cell transloceations in couples with multiple spontaneous abertions [J]. Human Genetics，1987，75（1）：24-27.

[10] ?Petersson H，Mitelman F. Nourandom de novo chromosome aberrations in human lymphocytes and amniotic cells [J]. Hereditas，1985，102（1）：33-38.

[11] ?陳勝湘，劉麗，伍漢文.罕見外周血中單個染色體畸變臨床特征及遺傳學分析[J].湖南醫科大學學報，2003， 28（4）：375-378.

[12] ?Murre C，Waldmann RA，Morton CC，et al. Human γ-chain genes are rearranged in leukaemic T cells and map to the short arm of chromosome 7 [J]. Nature，1985，316（6028）：549-552.

[13] ?Abe S，Katsushima H，Fujishima F，et al. A case study of t（14;22）（q32;q11） involving immunoglobulin heavy and light chain in follicular lymphoma [J]. Int J Clin Exp Pathol，2018，11（1）：448-454.

[14] ?Pape KE，Picketing D. Asymmetric cryingfacies：an index of other congenital anomalies [J]. J Pediatr，1972，81（1）：21-30.

[15] ?Klairmont MM，Cheng J，Martin MG，et al. Recurrent Cytogenetic Abnormalities in Intravascular Large B-Cell Lymphoma [J]. Am J Clin Pathol，2018，150（1）：18-26.

[16] ?Hosono N. Genetic defects of chromosome 5q and 7q in myeloid neoplasms [J]. Rinsho Ketsueki，2019，60（7）：800-809.

[17] ?Cayssials E，Guilhot F. The-7 chromosomal abnormalities with signs of myelodysplasia in chronic myeloid leukemia as a major red signal [J]. Haematologica，2019，104（6）：1096-1098.

[18] ?Al Saadi A，Palutke M，Kumar GK. Evolution of chromosomal abnormalities in sequential cytogenetic studies of ataxia telanglectasia [J]. Hum Genet，1980，55（1）：23-29.

[19] ?Jabbar SB，Monaghan S，Chen W，et al. Acute Myeloid Leukemia With a Rare t（7;14）（q21;q32） and Trisomy 4 With Poor Clinical Outcome：A Case Report [J]. Lab Med，2017，48（4）：376-380.

[20] ?商恩榮，吳繼寧，陳心秋，等.散發性t（7;14）染色體易位10例分析[J].遺傳與疾病，1990，7（1）：13-14.

[21] ?Reddy KS，Thomas IM. Significance of acquired nonrandom 7/14 translocations [J]. Am J Med Genet，1985，22（2）：305-310.

（收稿日期：2020-01-22 ?本文編輯：任 ? 念）