NLRP3炎癥小體在心血管疾病中作用的研究進展

王涵桐?

【摘要】心血管疾病患者的死亡和殘疾的發生率很高。許多內源性和外源性破壞因子都會加速心臟病的發作，刺激心血管系統的自然免疫反應，引起多種炎癥反應，破壞心血管組織。作為一種廣泛存在于體細胞中的多蛋白復合物，核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）可以識別并激活細胞內外的各種病原體和有害信號。是目前關于炎性體的最突出的結構和功能，NLRP3炎癥小體在心血管疾病中的作用在研究的學者中普遍受到關注。

【關鍵詞】NLRP3炎癥小體;心血管疾病;研究進展

2002年，（Martinton）等首次報道炎癥器官時，炎癥體在自然免疫中的作用開始受到學者們的廣泛關注。 Martinton等人在2006年發現并證實了核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白炎癥小題可以通過尿酸鹽結晶被激活并參與痛風的病理生理過程。之后，NLRP3炎癥細胞對無菌炎癥產生反應。NLRP3炎性體在高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心律不齊等疾病中的作用為心臟病的臨床診斷和治療提供了新的路徑。

1 NLRP3炎癥小體的活化及效應

NLRP3炎癥激活的經典機制包括兩個步驟。第一階段是炎癥體激活的初始階段，主要歸因于致病分子模式、DAMP和腫瘤壞死中的細胞因子，例如IL-1β和-α因子。吞噬細胞和其他細胞表面上的Toll樣和細胞因子受體會激活κB核因子的信號轉導途徑，并誘導NLRP3和IL-1β親蛋白以及IL-18的表達上調。第二階段是活化組裝階段。在人體的活躍階段和聚集階段，各種DAMP都作用于NLRP3蛋白的C末端富含亮氨酸的區域，并與NLRP3蛋白中心（NLRP3蛋白中心）的寡聚區一起形成分子。 NLRP3蛋白N末端的分子平臺和柱蛋白結構域通過同位素相互作用與ASC蛋白的柱蛋白結構域結合，并且ASC蛋白C末端的C末端與炎性NLRP3互補，連接到Caspase-1的CARD，進而完成組裝。

2 NLRP3炎癥小體與心血管疾病

2.1 NLRP3炎癥小體與高血壓

人體血壓調節包括神經調節（中樞和自主神經系統的雙邊控制）和體液調節（主要是腎素-血管緊張素-醛固酮系統），但NLRP3炎癥器官參與其中，主要通過神經肌肉調節高血壓，在這方便起著重要作用。Avorio等根據自發性高血壓大鼠（SHR）（自發性高血壓傾向）和維斯塔京都種大鼠（對照）的可視化，比較了NLRP3炎癥成分和調節的血壓區域。得出，caspase-1、NLRP3和IL-1β的信使RNA在心臟狀態中心（如扁桃體、下丘腦、SH小鼠）的大腦中的表達水平顯著增加。

2.2 NLRP3炎癥小體與動脈粥樣硬化

由動脈粥樣硬化引起的血管狹窄會嚴重影響器官的血液供應和功能，對局部心臟和大腦組織也具有致命性的影響，這些組織會阻塞動脈粥樣硬化不穩定斑塊的血流，并受到心血管和腦血管疾病等的損害。相關研究已證實，IL-1β與動脈粥樣硬化之間的關系是炎癥性NLRP3器官激活后驅動分子的作用。Kirii等通過制備載脂蛋白E-/-/IL-1β-/-和載脂蛋白E-/-/IL-1β+/+小鼠模型并予以正常的膽固醇和脂肪飲食，發現相較于載脂蛋白E-/-/IL-1β+/+小鼠，載脂蛋白E-/-/IL-1β-/-小鼠最多可減少30%的主動脈硬化斑塊面積。這可能與缺乏相關性有關，該相關性阻礙了脂質沉積部位到單核細胞的遷移。

2.3 NLRP3炎癥小體與心肌梗死

冠狀動脈持續血流阻塞引起的冠狀動脈粥樣硬化不穩定和冠狀動脈血栓形成是致使急性心肌梗塞的主要原因，缺血性壞死心肌可以釋放大量ATP和氧化應激產物，都是NLRP3炎癥小體的激活因子。Kawaguchi等人檢查了心肌梗塞患者的心臟組織，發現感染區域的主要炎癥細胞是巨噬細胞和嗜中性粒細胞，ASC的表達顯著增加了。作為炎癥器官常見成分的ASC表達的增加表明，天然免疫細胞的炎癥體參與了心肌梗死后心肌組織的病理變化過程。

3 結 語

炎癥小體NLRP3是一種信號蛋白復合物，廣泛存在于心血管組織和細胞中。它可以識別晶體膽固醇、DAMP和破壞人體的細菌，例如ATP和受損細胞產生的自由基，以及侵入機體的病原相關分子模式，例如脂多糖和病毒RNA，介導抗炎性細胞因子IL-1細胞因子和IL-18的產生和細胞死亡。 目前，NLRP3炎癥的許多臨床研究正在進行中。例如，單克隆抗氧化劑IL-1β的大規模隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示，具有心肌梗塞病史的患者使用抗生素可使主要心血管疾?。ㄐ募」Ｈ?、中風等）的復發率降低15%，這表明它們參與了NLRP3炎癥小體信號通路，具有出色的臨床應用。最初的研究針對NLRP3炎癥信號通路，例如P2X7蛋白（介導K+流出的ATP敏感K+通道），但靶向核因子kappa B蛋白、NLRP3蛋白和caspase-1顯示出心血管的安全性良好，但仍缺乏相關的臨床研究，可能成為未來研究的重點。

參考文獻

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