多序列MRI紋理分析預測宮頸癌新輔助化學治療療效

李海蛟，曹 崑，鄭 虹，朱海濤，孫應實*

(1.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所醫學影像科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142；2.北京大學腫瘤醫院婦科腫瘤科，北京 100142)

宮頸癌是女性生殖系統最常見惡性腫瘤之一，對早期病變常規治療采取手術切除，中晚期病變行根治性放射化學治療。新輔助化學治療(neoadjuvant chemotherapy, NACT)可縮小局部晚期或巨塊型宮頸癌體積和范圍，使患者獲得手術機會，并預防微轉移。宮頸癌NACT聯合根治性切除術可作為根治性放射化學治療的替代方案[1]。區分敏感及不敏感患者可使敏感者獲得更佳治療方案，不敏感者免于額外治療。MRI紋理特征分析用于預測宮頸癌治療效果有一定價值[2]，但相關NACT療效預測研究較少。本研究觀察治療前多序列MRI預測宮頸癌NACT療效的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年7月—2018年11月北京大學腫瘤醫院收治的宮頸癌患者。納入標準：①經病理確診為宮頸癌，且臨床治療方案為NACT；②NACT前及治療過程中未行其他腫瘤相關治療；③于NACT開始前及完成后2周內各行1次MR檢查。排除標準：MR圖像質量不能滿足評價要求。最終納入32例，年齡20～51歲，平均(40.9±6.5)歲；治療前FIGO分期：ⅠB2期26例，ⅠB3期 1例，ⅡA1期1例，ⅡA2期4例；病理類型：鱗癌27例，非鱗癌5例。NACT均采用紫杉醇聯合順鉑(TP)方案：紫杉醇135～175 mg/m2，順鉑75 mg/m2，以3周為1個療程，連續治療2個療程。采用實體瘤療效評價標準(respond evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1評價療效。

1.2 檢查方法 采用Siemens MAGNETOM Area 1.5T MR掃描儀或GE Optima 360 1.5T MR掃描儀，4或8通道相控陣體線圈，仰臥位掃描，常規平掃采集軸位及矢狀位T2WI，TR 3 000～3 057 ms，TE 129～135 ms；層厚5 mm，FOV 26～30 cm，矩陣352×320。DWI采用單次激發快速自旋回波序列，TR 4 500～4 983 ms，TE 63～85 ms，層厚5 mm，FOV 30～40 cm，矩陣256×256，選取3個方向的擴散敏感梯度，b值取0、1 000 s/mm2。增強掃描采用軸位采集，TR 4.24～6.84 ms，TE 1.66～2.39 ms，層厚3～4 mm，FOV 30～40 cm，矩陣256×256，對比劑采用Gd-DTPA，劑量0.2 mmol/kg體質量，以2.0 ml/s流率經靜脈注入，再以10 ml生理鹽水沖管，于注射對比劑2～4 min后采集增強掃描延遲期圖像，范圍自恥骨聯合下緣至腹主動脈分叉水平。

1.3 圖像處理及紋理分析 將圖像導入圖像存儲與傳輸系統(picture archiving and communications system, PACS)工作站，于軸位及矢狀位T2WI上測量NACT前后腫瘤最大經線。根據療效將患者分為有效組(完全緩解和部分緩解)及無效組(疾病穩定和疾病進展)。

將治療前DWI傳至后處理工作站，生成ADC圖像，在腫瘤最大層面勾畫ROI，測量ADC值。將全部患者治療前軸位T2WI、b值為1 000 s/mm2的DWI和增強掃描延遲期圖像以DICOM格式調入3D Slicer軟件，由2名分別具有5年及10年以上診斷經驗的醫師參照各序列圖像手動逐層沿腫瘤邊緣勾畫ROI(圖1、2)，軟件自動生成腫瘤實質三維立體ROI。以3D Slicer軟件行Radiomics分析，于T2WI、DWI及增強圖像中獲得106個紋理特征參數，包括13個形狀特征、14個灰度相關矩陣特征、24個灰度共生矩陣特征、18個一階特征、16個灰度游程矩陣特征、16個灰度區域大小矩陣特征以及5個相鄰灰度差矩陣特征。

圖1 患者女，43歲，宮頸鱗狀細胞癌，FIGO ⅠB2期，NACT后有效 于治療前T2WI(A)、DWI(B)及T1WI增強圖像(C)上沿腫瘤邊緣逐層勾畫ROI

圖2 患者女，36歲，宮頸鱗狀細胞癌，FIGO ⅠB2期，NACT后無效 于NACT治療前的T2WI(A)、DWI(B)、T1WI增強圖像(C)上沿腫瘤邊緣逐層勾畫ROI

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。計量資料采用±s表示，計數資料以頻數表示。采用組內相關系數(intraclass correlation coefficient, ICC)評價2名醫師間的一致性，ICC<0.40為一致性較差，0.40～0.75為一致性一般，>0.75為一致性良好，其中ICC>0.8提示一致性極高。采用獨立樣本t檢驗及非參數Mann-WhitneyU檢驗比較各參數差異。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，并計算曲線下面積(area under the curve, AUC)，評價各參數的診斷效能。利用Pearson檢驗觀察各參數間的相關性。選取各序列診斷效能較高且相關性小的參數，利用多變量Logistic回歸建立各序列及多序列綜合預測模型，計算AUC，并比較其診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 有效組24例(20～51歲)，無效組8例(34～48歲)，臨床及病理資料見表1。2組患者年齡、病理類型、治療前疾病分期及腫瘤徑線差異均無統計學意義(P均>0.05)。

2.2 一致性分析 2名醫師對于所有紋理特征的認知具有較高一致性，ICC為0.685～0.994。對一致性極高的參數進行組間對比及療效預測分析。

2.3 紋理分析參數單因素對比結果 NACT前，組間22個T2WI紋理特征參數(4個灰度差異矩陣參數、8個灰度共生矩陣參數、2個一階特征參數、6個灰度游程矩陣參數、1個灰度區域大小矩陣參數和1個相鄰灰度差矩陣參數)、13個DWI紋理特征參數(1個灰度差異矩陣參數、7個灰度共生矩陣參數、2個一階特征參數、2個灰度區域大小矩陣參數及1個相鄰灰度差矩陣參數)和36個增強圖像紋理特征參數(包括1個形狀特征參數、3個灰度差異矩陣參數、10個灰度共生矩陣參數、11個一階特征參數、7個灰度游程矩陣參數、3個灰度區域大小矩陣參數及1個相鄰灰度差矩陣參數)差異具有統計學意義(P均<0.05)，AUC分別為0.609～0.839、0.745～0.813和0.552～0.786。

組別年齡(歲)病理類型(例)鱗癌非鱗癌FIGO分期(例)ⅠB2ⅠB3ⅡA1ⅡA2腫瘤長徑(mm)ADC值(×10-3 mm2/s)有效組(n=24)41.4±6.92041811444.9±13.20.65±0.11無效組(n=8)39.6±5.271800040.4±5.20.74±0.07t/Z值0.652-0.277-1.5371.386-1.907 P值0.5190.7820.1240.1760.066

2.4 多序列MRI紋理分析模型診斷效能對比 分別選取T2WI、DWI及增強圖像紋理特征中診斷價值較好且相關性較小(|r|<0.4)者建立模型，T2WI采用MaximumProbability及Strengh 2個參數(r=0.392，P<0.001)，DWI采用SizeZoneNon UniformityNormalized及Contrast 2個參數(r=0.362，P=0.042)，增強圖像采用Zone Percentage及Sphericity 2個參數(r=-0.308，P=0.027)，通過Logistic回歸分析得到T2WI、DWI及增強圖像綜合預測模型，T2WI模型的AUC、敏感度及特異度分別為0.839、83.33%和75.00%，DWI模型分別為0.885、95.83%和75.00%，增強圖像分別為0.766、58.33%和87.50%。對T2WI、DWI及增強圖像模型進行Logistic回歸分析，得出多序列綜合模型，其AUC、敏感度及特異度分別為0.885、95.83%和75.00%。見表2。

表2 T2WI、DWI、增強圖像及多序列預測模型分析結果

3 討論

宮頸癌NACT有效率為40%～95%，在不同研究中差異較大。治療前判斷患者能否從NACT中受益具有重大臨床意義，對非敏感患者行NACT不僅增加醫療費用，還可能延誤治療時機。針對宮頸癌療效預測，很多試驗于治療開始后早期或中間時間點(如治療后2周等)觀察影像學定量參數值變化，以早期監測及預估療效[3-5]；時間節點越早，越有利于NACT非敏感患者免于不必要的診療措施。因此，本研究利用NACT前MRI預測NACT療效。

MRI在宮頸癌診療中具有重要作用。T2WI、DWI及增強掃描均為臨床常用，其他NACT療效預測研究也多采用以上序列圖像。馮煜森等[6]認為治療前動態增強定量參數(如Ktrans)有助于預測宮頸癌NACT療效，其AUC為0.801；但動態增強定量參數對掃描要求高，測量可重復性差，相關研究較少。本研究僅對臨床常規增強延遲期圖像進行分析，預測NACT療效的AUC為0.766，效果尚可。相對增強掃描序列，DWI在療效預測中應用更廣泛，但結果差異亦較大。WANG等[7]發現ADC值可有助于預測宮頸癌NACT療效，AUC為0.806；但SCHREUDER等[8]薈萃分析9篇文獻、231例宮頸癌NACT治療評估數據，認為ADC值可用于評估及監測宮頸癌療效，但不能用于早期預測療效及判斷預后。本研究以常規DWI所測ADC值在有效組與無效組間差異無統計學意義，可能與病例數較少或ADC值預測效能較低有關；經紋理分析后獲得更佳預測效能。

紋理分析可通過計算圖像中像素或體素的灰度變化來量化腫瘤異質性。研究[9-10]表明，MRI紋理特征與腫瘤良惡性、病灶微環境、分期及預后密切相關，對預測多種腫瘤療效具有一定價值。SUN等[11]利用NACT前T1WI及T2WI影像組學特征建立機器學習模型，實現了在治療前區分NACT敏感與非敏感患者，AUC達0.945～0.999。影像組學和機器學習對病例樣本量要求高，所用參數數量大。本研究降低了模型參數數目，僅采用2個T2WI紋理特征參數建立評效模型，其AUC為0.839，敏感度及特異度分別為83.33%和75.00%，具有較好的預測效果。

多參數MRI在宮頸癌中應用廣泛，不同序列圖像的影像組學參數各有優勢，但目前對其效能尚無定論。LIU等[12]認為彌散序列圖像ADC值與腫瘤病理分級關系密切；WU等[13]則認為動態增強序列圖像評估病理分級最佳。針對預測宮頸癌NACT療效，少有研究對比多參數MRI各序列的診斷效能。本研究3個序列聯合綜合預測模型的AUC為0.885，單獨應用DWI預測模型AUC可達0.885，與3者聯合近似而優于T2WI( 0.839)和增強圖像(0.766)，敏感度及特異度則分別為95.83%和75.00%，提示DWI紋理特征參數預測宮頸癌NACT療效相對較好，宜加推廣。

本研究的局限性：樣本量較少，未能針對病理類型、疾病分期等進行分層研究。另外，既往研究[14-15]認為不同場強、不同掃描參數等可能對紋理分析數據產生影響，故本研究僅用Siemens和GE 1.5 T MR機，并保持掃描參數相同。

綜上所述，多序列MRI紋理分析對于預測宮頸癌NACT療效具有一定臨床意義，以DWI預測效能為最佳。