新型冠狀病毒肺炎與腎臟疾病

丁小強 鄧躍毅 龔劭敏

自2019年12月新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情暴發以來，目前全球新型冠狀病毒感染人數超過700萬例，死亡超過40萬例，COVID-19已經成為大流行疾病。COVID-19是由新型冠狀病毒引起的以急性呼吸系統病變為主要表現，同時可累及腎臟、心血管、消化、血液、神經等多系統、多器官的急性傳染病。該病臨床表現復雜多樣，腎臟是最常受累的肺外器官，腎臟受累與該病的預后不良相關，一旦COVID-19重癥患者需接受腎臟替代治療，其病死率顯著升高[1-2]。此外，新型冠狀病毒傳染性強，COVID-19患者和無癥狀感染者均能成為傳染源；除了可經飛沫和密切接觸傳播，在相對密閉的污染環境中，還存在氣溶膠傳播風險[3]，因而需加強CKD患者(尤其是應用糖皮質激素和免疫抑制劑治療的患者)、透析患者、腎移植患者的感染防控。本文對COVID-19合并腎損傷患者的臨床表現、發病機制、診療要點、防控措施進行闡述。

1 COVID-19患者腎損傷的臨床和病理學表現

1.1 臨床表現 COVID-19患者的主要臨床表現為發熱、干咳、乏力等，少數患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀。腎臟受損是常見而嚴重的肺外表現，包括蛋白尿、血尿和急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)。①蛋白尿和血尿：Li等[4]報道的193例病毒感染患者中59%合并蛋白尿，44%合并血尿。②AKI：COVID-19患者出現AKI預示病情嚴重。國內研究[5-7]報道的COVID-19患者的AKI發生率差異較大，可高達14.7%，其中部分患者需接受腎臟替代治療，發生率的差異可能與樣本量和患者納入標準偏倚有關。隨著全球病例數不斷攀升，近期美國一項研究[8]報道，根據改善全球腎臟病預后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)指南定義，5 449例COVID-19住院患者中1 993例發生AKI(36.6%)，其中AKI網絡(AKIN)定義的 1、2、3期患者分別為46.5%、22.4%、31.1%，14.3%的AKI患者需要行腎臟替代治療?？梢?，腎臟是COVID-19患者常見的肺外受累器官，應重視尿液、腎功能檢測及其動態隨訪。

1.2 病理學改變 常見的病理學改變如下。①急性腎小管損傷： COVID-19患者腎損傷的病理學改變以急性腎小管損傷最為常見。光學顯微鏡下可見彌漫性近端小管刷狀緣消失，小管上皮細胞空泡樣變性甚至壞死，偶見含鐵血黃素顆粒和色素管型。紅細胞聚集阻塞毛細血管管腔[9]。②急性間質性腎炎：部分患者腎間質可見淋巴細胞、炎癥細胞浸潤[10]。③腎小球病變：一般比較輕微。研究[11-14]報道了3例患者腎穿刺活組織檢查(簡稱活檢)的病理學表現，結果為塌陷型局灶節段性腎小球硬化(FSGS)，排除人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、Epstein-Barr (EB)病毒等感染，推測FSGS與新型冠狀病毒感染有關。這3例患者均為非洲裔，且2例腎組織APOL-1基因G1序列呈現雜合變異，患者腎小管內新型冠狀病毒核蛋白抗體免疫染色呈陽性[9-10]。電子顯微鏡下可在腎小管上皮和足細胞細胞質內發現具有特征性的釘突結構的冠狀病毒顆粒[9-11]。值得注意的是，新型冠狀病毒感染患者腎臟病理學的改變可能受到多種因素影響，發生AKI時需要排除其他病毒相關性腎病，以及血容量不足、藥物腎毒性和藥物所致的變態反應等，并重視有無基礎腎臟疾病[15]。合并CKD病史的患者，要注意評估其既往腎臟疾病是否加重，特別是免疫復合物介導的腎病和其他病毒相關性腎病。所有合并AKI患者均應進行肝炎病毒標志物、HIV、EB病毒、抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)和抗腎小球基底膜(GBM)抗體等自身抗體，以及免疫固定電泳等檢測，排除其他繼發性腎臟疾病[16]。COVID-19患者腎臟疾病從病理學和解剖學的角度可以分為腎小管、腎間質損傷和腎小球病變，同時還可以評價腎功能進一步分類。見圖1。

圖1 COVID-19相關腎臟病分類

2 新型冠狀病毒感染導致腎損傷的相關機制

新型冠狀病毒感染導致腎損傷的相關機制包括病毒直接打擊、細胞因子損傷、器官交互作用和全身系統性反應。①病毒直接打擊：在病變的腎組織中發現的病毒核蛋白和顆粒提示病毒對腎臟具有直接毒性作用。目前認為，血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)是新型冠狀病毒受體。ACE2 是Ⅰ型跨膜蛋白，主要表達在血管、腎臟、肺、心臟、回腸等組織，生理條件下ACE2通過將血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素1-9，血管緊張素Ⅱ轉換為血管緊張素1-7，降低循環中血管緊張素Ⅱ水平。在新型冠狀病毒感染時，ACE2與新型冠狀病毒結合會減少血管緊張素Ⅱ的清除；腎臟的ACE2表達量較高，新型冠狀病毒與近端腎小管ACE2結合可直接造成病毒相關性腎損傷[9]。新型冠狀病毒和腎小球ACE2結合則促使足細胞空泡樣變性、足突融合[17]。腎活檢結果也提示，在腎小管、足細胞表達ACE2的部位存在新型冠狀病毒核蛋白及其顆粒。②細胞因子損傷：COVID-19患者TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α等水平明顯升高[18]，提示細胞因子風暴存在，炎癥因子介導的全身炎癥反應失控，引起腎血管通透性增加，有效循環容量下降，最終導致腎損傷。③器官交互作用：急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)發生時可存在“肺-腎對話”。AKI時血清IL-6水平升高與肺泡毛細血管通透性增高、肺泡出血有關，損傷的腎小管促進IL-6表達上調，則進一步加重炎癥反應。ARDS還會導致腎臟髓質缺氧，加重腎小管損傷[19]。此外，高流量機械通氣時腹腔內壓力增高，腎血流量減少也會誘發或加重AKI?！靶?腎對話”是COVID-19患者發生AKI的另一個可能機制。炎癥因子引起心肌病、急性病毒性心肌炎時，靜脈淤血、低血壓、腎臟灌注降低，促使患者發生急性心腎綜合征。④全身系統性反應：在危重情況下出現容量過負荷，第三間隙體液丟失引起的容量相對不足、低血壓、橫紋肌溶解、膿毒癥等都是潛在的AKI病因[20]。 綜上所述，新型冠狀病毒通過與ACE2結合，直接損傷腎臟。細胞因子風暴通過免疫機制介導引起腎損傷，并通過“肺-腎對話”“心-腎對話”等加重腎損傷。見圖2、3。CKD、肥胖、高齡、糖尿病、高血壓、腫瘤、病毒性肝炎、HIV感染、器官移植和使用免疫抑制劑的患者是COVID-19相關性腎損傷的易感人群。

圖2 COVID-19相關性腎損傷的機制

圖3 COVID-19相關腎臟病的病因診斷

3 新型冠狀病毒感染導致AKI的治療策略

一般治療包括休息、積極支持治療、避免腎毒性藥物(如NSAID)、積極改善心肺功能、控制繼發感染。

腎臟替代治療是AKI治療的重要手段，血液凈化治療是首選方案[21]。治療指征包括AKI≥2期、嚴重容量超負荷、電解質和酸堿平衡紊亂、合并嚴重ARDS、膿毒癥休克、急性肝衰竭或多器官功能衰竭、高炎癥因子水平或持續無法控制的高熱。應對重型和危重型COVID-19患者制訂以目的為導向的治療策略。一般治療目的包括：①氮質和代謝產物的清除。②容量清除和維持血流動力學穩定。③糾正電解質、酸堿平衡紊亂，保持內環境平衡。④清除炎癥因子，重塑免疫穩態。⑤控制高熱。⑥聯合ECMO等進行多器官功能支持。技術包括連續性腎臟替代治療(CRRT)，血液和(或)血漿灌流、吸附，血漿置換，其他形式的血液凈化技術。重型和危重型COVID-19患者存在高凝狀態和肝衰竭等[7]，故推薦個體化抗凝方案，包括普通肝素、低分子肝素和枸櫞酸抗凝等。枸櫞酸抗凝的起始治療劑量為3.5 mmol/L，維持濾器后離子鈣濃度為0.25～0.35 mmol/L。枸櫞酸抗凝可能降低出血風險，延長濾器使用壽命，但需監測血鈣和進行心電監護。低分子肝素抗凝劑量為3.5 mg/h，普通肝素抗凝初始劑量為10～15 U/(kg·h)[22]。

4 特殊人群新型冠狀病毒感染的防治

CKD患者、腎移植患者、透析患者存在免疫功能缺陷，是COVID-19的高危人群。①長期使用免疫抑制劑的CKD患者，一旦疑似或者確診COVID-19應立即停用細胞毒性藥物[23]，輕癥感染者建議減少糖皮質激素用量[潑尼松0.2 mg/(kg·d)]，可以保留低劑量鈣調神經磷酸酶抑制劑，取得完全緩解超過12個月的患者可考慮停用免疫抑制劑。重癥患者停用免疫抑制劑[24]，并密切監測其免疫功能。②腎移植患者發生感染后建議立即停用細胞毒性藥物，減少鈣調神經磷酸酶抑制劑劑量[25]。維持性血液透析患者感染新型冠狀病毒后，發熱、咳嗽等呼吸道癥狀常不明顯，但使用呼吸機的患者比例和病死率均顯著高于非透析患者[26]。而且病毒存在通過被尿液、糞便等污染的氣溶膠傳播風險，所以針對血液透析中心患者的安全防護措施絲毫不能松懈，必須嚴格執行國家規定的消毒隔離措施。疑似或確診COVID-19的維持性血液透析患者需轉至定點醫院的隔離病房行CRRT 等床旁腎臟替代治療，并配備專門醫師和護理人員[27]。研究[28]發現，血液透析患者感染新型冠狀病毒后能夠分泌免疫球蛋白G(IgG)抗體，但病毒血癥的消失要遲于癥狀消失，所以建議至少連續2次病毒核酸檢測陰性后方可解除隔離。腹膜透析患者也應響應衛生政策要求，減少外出，嚴格做好防護工作[29]。

5 中醫藥多靶點、多途徑防治COVID-19

在當前尚無特效藥物治療COVID-19的前提下，中醫藥治療在臨床實踐中取得了一定療效，并且已升級為國家戰略，其治療的理念不在于單純抗病毒，而是通過抑制炎癥因子、調節免疫、RAS等多個靶點來治療COVID-19，從而發揮中藥的優勢。

現代中成藥制劑的形成與發展，能使中醫藥更為便捷地應用于疾病的預防和治療，體現了中醫“未病先防”“既病防變”的治療理念?，F收集幾種經臨床證實對COVID-19療效較為肯定的清熱解毒類中成藥，并分析其作用靶點和機制。

臨床對131例未進行中醫分型的COVID-19患者觀察發現，經甘露消毒丹湯劑聯合治療的治愈率100%，不良反應為0，顯示出該中藥制劑的普遍適用性和安全有效性[30]。鄺玉慧等[31]通過網絡藥理學分析發現，甘露消毒丹除了針對ACE2和3CL水解酶(Mpro)兩個關鍵的靶點外，還可以通過絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)3、IL-6、血管內皮生長因子α(VEGFα)、表皮生長因子受體(EGFR)、MAPK1等核心靶點起到抗病毒、抗炎癥、調節免疫等整體調控，從而發揮治療COVID-19的作用。宣肺化濁方是專家組結合甘肅省COVID-19病例特點擬訂的中醫藥治療早期COVID-19的基礎治療方，藥物組成為蜜麻黃、連翹、前胡、法半夏、麩炒蒼術、廣藿香、羌活、酒大黃、陳皮、黃芩。馮彩琴等[32]的研究基于COVID-19的發病特征，結合ACE2、IL-6受體(IL-6R)分子結構，利用靶點反向預測、分子對接等方法分析發現，宣肺化濁方中的化合物發揮抗病毒、抗氧化、抗炎癥的潛在作用靶點為磷脂酰肌醇3激酶調節亞單位1(PIK3R1)、SRC(肉瘤基因)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(AKT1)、AR(雄激素受體)和EGFR等。曹如冰等[33]對《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中推薦的醫學觀察期4種口服中成藥藿香正氣膠囊(丸、水、口服液)、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊(顆粒)、疏風解毒膠囊(顆粒)治療COVID-19的潛在共性作用機制進行探討，結果共發現化學成分為97個，共涉及靶點基因55個，其中半胱天冬酶3(casp3)、TP53、IL-10、TNF、IL-6、CXCL8、CCL2、MAPK8、FOS、MAPK1等基因可能是上述4種中成藥發揮作用的重要共性靶點，其與IL-17、TNF、C型凝集素受體等信號調控通路和脂多糖反應、細菌分子反應、細胞因子刺激反應等多個生物過程有關，而共有化學成分多為黃酮類化合物，提示黃酮類化合物對COVID-19可能具有重要的作用。

綜上所述，在缺乏特效藥物治療的情況下，中醫藥可以發揮多途徑、多靶點治療的優勢，為防治COVID-19提供手段和方法。在對COVID-19合并腎損傷的相關靶點基因和機制進行深入探討后，有針對性地使用中藥治療有利于進一步驗證其作用機制并實現中藥行業發展的現代化。

6 展 望

目前COVID-19疫情在全球仍未得到控制，國內仍需警惕疫情反彈。在缺乏有效疫苗的情況下，仍需加強腎臟病患者的感染防控，深入研究COVID-19的致病機制，優化合并AKI重癥患者的救治策略，以期不斷改善預后。疫情當前，腎臟科醫師仍任重而道遠。