酒精依賴分子生物學機制研究進展

祖煜 朱曉峰

【摘 要】隨著酒精依賴的發病率逐年提升，對于酒精依賴的形成及針對其形成機制的治療藥物也越來越受到人們的關注，本文主要是論述近年來在國內外研究酒精依賴分子生物學機制的研究進展，以便提高患者的預后，為患者的工作及生活帶來有效的幫助。

【關鍵詞】酒精依賴;機制;研究進展

【中圖分類號】R749.6 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）02-000-02

1 引言

隨著社會的不斷進步，人們對于健康的重視程度不斷提高，飲酒與健康的關系也逐漸被人們關注。有研究表明，飲酒量與全因死亡率呈“J”型關系，即少量適度飲酒能夠降低全因死亡率[1]，但過量飲酒會增加死亡率[2]。據統計，2010年世界15歲及以上居民人均酒精消費量為6.4 升，2016年人均酒精消費量仍然保持6.4升，相當于日均酒精攝入量為14.0克，并且預計如果酒精消費趨勢未得到遏制和扭轉，在2020年世界人均酒精消費量將達到6.6升，而在2025年該數值將達到7.0升 [3]。在2010-2012年中國15歲及以上居民的飲酒率為34.3%，飲酒者日均酒精攝入量為28.1 g[4]，超過全球平均水平。國內流行病學調查表明， 中國的酒精消費正逐步增長， 同時酒精相關精神障礙患病率也在迅速上升[5]。酒精依賴是指長期反復飲酒所導致的一種對酒渴求的心理狀態， 以及在停酒后出現的心理和軀體的特殊反應， 可連續或周期性出現， 包括精神依賴和軀體依賴。其中精神依賴是指對酒精有強烈的渴求， 期望飲酒后產生的快感而呈現出強制性的尋覓行為[6]。

2 酒精依賴的形成原因

酒精依賴的形成與社會環境、心理特點和生物學因素都有密切關系。這些因素相互交叉、相互影響、互為因果，共同導致個體出現酒精依賴的問題。目前酒精依賴的形成機制如下：

2.1γ-氨基丁酸（GABA）

GABA有兩種受體，分別是離子通道型的GABAA受體和代謝型的GABAB受體[7]。有研究[8]指出，當給予大鼠乙醇劑量達到5g/kg 1小時后，杏仁復合體基底外側核的GABAA受體的α4和δ亞基的表達降低，而慢性給藥則增加了GABAA受體的α4和γ2亞基的表達，并降低了α1、α2和δ亞基的表達。在慢性酒精依賴大鼠的戒斷綜合征形成過程中研究表明[9]，酒精改變了GABAA受體亞基的組成，降低了α1的表達，增加了α4和γ2亞基的表達。而小鼠焦慮水平的增加則導致受體α1和α5亞基水平降低，α2和β2亞基表達增加[10]。Kranzler HR[11]認為，GABAA受體是氯離子通道的五聚體配體門控受體，該受體為苯二氮卓類化合物的主要作用部位。它增加了GABAA受體結合后的氯離子電導，從而導致細胞超極化和抑制細胞放電。GABAA受體也是內源性神經甾體的重要作用部位，在酒精的多種行為效應中起著重要作用。

對于代謝型GABAB受體，刺激該受體可以減弱許多精神活性物質的獎勵效應，并抑制酒精復飲[12]。GABAB受體激動劑巴氯芬可預防慢性酒精依賴大鼠戒斷綜合征焦慮水平的升高[13]。急性乙醇攝入可使基底外側核投射神經元GABAB受體自發介導頻率和微型電流減少[14]。因此，大腦杏仁復合體基底外側核GABAB能神經元通路受損能夠導致焦慮水平增高，而焦慮水平的升高是機體對酒精攝取量增加甚至產生酒精依賴的主要因素[15]。

Tunstall BJ等人[16]認為，催產素能夠選擇性地降低酒精依賴過程中產生的飲酒動機，這很可能是由于催產素對酒精依賴者的中央杏仁核（CEA）的GABA能傳遞阻斷而產生的中樞機制。Hansen AW等人[17]認為，長期使用酒精及酒精戒斷會損害GABA能和谷氨酸能系統之間的微妙平衡。這種不平衡包括GABA受體（尤其是GABAA亞型）和谷氨酸受體（尤其是NMDA亞型）的變化。

2.2谷氨酸能系統：

谷氨酸能神經傳遞與酒精依賴的風險及藥物治療有關[11]。Kalivas[18]闡述了一種谷氨酸穩態成癮假說，該假說將藥物不能控制的酒精成癮行為歸因于長期使用藥物所產生的谷氨酸能神經元的不平衡，這種不平衡會損害前額葉皮質和伏核之間神經遞質的傳遞，從而導致對飲酒的控制受到損害。Burnett EJ等人[19]認為，慢性酒精暴露后谷氨酸能活動顯著增強。尤其是GluN2B受體的表達和功能的上調，這很可能反映了酒精依賴的適應性及穩態可塑性。與谷氨酰胺能有關的治療旨在扭轉這種不平衡并幫助人們控制飲酒行為，這是治療酒精依賴的關鍵。

代謝性谷氨酸受體5（mGlu5）為谷氨酸受體之一，Leurquin-Sterk G等人[20]研究表明，酒精依賴組近期戒斷者其腦內邊緣區mGlu5的利用率低于對照組，較低的mGlu5利用度與頭發的乙基葡萄糖醛酸水平升高有關，并與飲酒渴求程度及額中回、扣帶回和下外側顳葉皮質的遞質水平降低有關。這證明了邊緣區mGlu5在酒精依賴的病理生理過程中起著重要作用，并可能在酒精戒斷期間參與了一種減少飲酒欲望的代償機制。

2.3阿片受體

阿片受體分布廣泛，在神經系統內分布不均且作用也不盡相同。阿片受體在中樞神經系統內已知存在3種經典亞型：μ阿片受體-（MOP）受體，κ阿片受體-（KOP）受體和δ阿片受體-（DOP）受體。Kranzler HR等人[11]研究表明，阿片受體具有高度同源性，但它們具有不同的解剖分布和藥理學特征。μ-阿片受體是許多阿片激動劑作用的關鍵介質。腹側被蓋區μ-阿片受體調節伏核多巴胺能神經元的活性。將μ受體激動劑注入腹側被蓋區可增加伏核的多巴胺釋放，而注射μ受體拮抗劑可減少多巴胺的釋放。μ-阿片受體在乙醇和其他成癮藥物中發揮獎勵性作用，這種作用可能與這些藥物在大腦中增加多巴胺釋放有關。

Nutt DJ[21]認為在整個中樞神經系統中，MOP受體在與成癮相關的神經傳導通路中的所有腦內區域都有表達。如位于腹側被蓋區（VTA）的抑制性GABA神經元通路的MOP受體，該受體將抑制作用投射到腹側紋狀體（伏核）、前額葉皮質和杏仁核的多巴胺能神經元。因此，激活MOP受體可以抑制這些GABA神經元，從而抑制多巴胺神經元。與MOP和KOP相比，DOP受體在整個中樞神經系統中的定位范圍較小，但在大腦的皮質區表達密集。有報告表明，在急性和慢性接觸類阿片后，DOP存在一定程度的耐受性。KOP在成癮生物學中具有重要作用，它在大腦的中腦和中腦皮層區域高表達，該受體與MOP受體的作用方式和功能相反，從而調節伏核中的多巴胺水平。

Quelch DR等人[22]研究表示，在酒精攝入后的磁共振功能成像中，納美芬可以減弱紋狀體的血氧濃度相依對比（Blood oxygen-level dependent， BOLD）反應，這與納美芬對阿片受體的作用是一致的，而阿片受體對中腦多巴胺能系統具有調節作用，這為其療效奠定了神經生物學基礎。R?sner S等人[23]認為，阿片類受體拮抗劑納曲酮能夠治療酒精依賴患者。

2.4多巴胺能系統

有研究表明，多巴胺能神經元介導的神經傳導，從腹側被蓋區（VTA）投射到伏核（NAc），以介導酒精的興奮作用[24]。由于酒精增加了伏核中多巴胺的釋放，因此，多巴胺能受體包括D2和D4受體已被研究是否與酒精依賴有關[25]。這些受體同源，均屬于D2受體家族，分別由DRD 2和DRD 4編碼。早發性酒精依賴者在尾狀體和殼核中D2受體的利用度低于對照組[26]。酒精性受試者在腹側紋狀體的D2受體水平也低于對照組。此外，當這些受試者出現與酒精有關的信號時，紋狀體D2受體濃度與酒精渴求程度呈負相關[27]。

2.5其他

De Guglielmo G等人[28]研究表明，戒酒期間中央核（CEA）中神經元集合的形成與酒精依賴大鼠飲酒過量有關，而類似的神經元群僅部分導致非依賴大鼠酗酒。有研究[29]表明，急性酒精攝入可以觸發L型電壓門控鈣通道（LTCCs）來提高幼稚大鼠中央核（CEA）神經元的活性，而內源性CEA LTCC阻斷則減少了非酒精依賴大鼠的酒精攝入。酒精依賴降低了CEA的LTCC受體密度，阻斷了這種基于LTCC的機制;另外，酒精依賴使得大鼠中央核的促腎上腺皮質激素釋放因子1受體（CRF1s）基因高表達，阻斷中央核CRF1s表達可減少大鼠焦慮行為的發生，并且，CRF1s介導酒精對CEA活性的影響，并使得酒精依賴大鼠的酒精攝入量增加。E?el E等人[30]認為，從偶爾飲酒到酒精依賴的最重要的神經適應變化是多巴胺能、GABA能系統、谷氨酸能系統的功能失衡和大腦的應激系統（促腎上腺皮質激素釋放激素和血清素）失調。

3 總結與發現

隨著我國社會經濟的不斷發展，酒精依賴的患病率正逐年上升，并危機著我們的健康和生命。對于酒精依賴的形成機制尚無統一定論，目前大多數研究認為與GABA能系統、多巴胺能系統、阿片受體、谷氨酸能系統以及促腎上腺皮質激素釋放激素等傳導通路有關，針對這些機制的用藥仍在不斷發現之中?？傊?，面對酒精依賴這一高發疾病，如何有效控制患者復飲以及在酒精戒斷過程中盡可能減輕患者痛苦，是我們不斷研究的目的與動力。

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