新輔助化療在局部晚期宮頸癌中的應用

梁麗蘭，黃浩

【摘要】目前對于新輔助化療應用于局部晚期宮頸癌雖然是普遍的，其能縮小腫瘤病灶、改善宮旁浸潤等情況，但是其遠期療效仍然是我們需要關注且目前存在爭議的，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN指南）從來都不曾推薦新輔助化療。本文現就新輔助化療在局部晚期宮頸癌的應用及其療效做一綜述。

【關鍵詞】局部晚期宮頸癌;新輔助化療

【中圖分類號】R737.33 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.10.267

子宮頸癌是全球女性第四大常見癌癥，多發在發展中國家且患者逐漸年輕化[1]，HPV感染是宮頸癌發生的主要因素，雖然目前宮頸癌篩查方法不斷提高及有HPV疫苗的誕生，但因我國農村地區醫療條件落后及個人體檢意識差，同時早期宮頸癌可無明顯病征，大多數宮頸癌發現時已處于局部晚期。局部晚期宮頸癌（Locally advanced cervical cancer LACC）是指局部腫瘤>4 cm的早期宮頸癌，其在狹義上指ⅠB2 及ⅡA2期，廣義上泛指ⅠB2～ⅣA期（FIGO 2018 分期），具有病灶大，易發生遠處轉移，直接手術難度大且治療效果欠佳的特點。新輔助化療+手術是我國對LACC患者普遍的治療模式，通過新輔助化療可以達到“降期”或者“降級”，提供可以手術的機會，目前新輔助化療雖已被廣泛應用于臨床，但其遠期療效仍然是存在爭議的，各國間對于LACC的治療方案也是不一致的，而FIGO指南對于中晚期宮頸癌治療首選推薦同期放化療，對于是否新輔助化療后手術是存在爭議的，而NCCN指南則是從來都不推薦新輔助化療的 [2，3]。本文就對此進行綜述。

1? 新輔助化療定義

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NACT）[3]是指對于局部晚期宮頸癌患者在術前給予1～2個療程后再行手術治療或放療前的新輔助化療，以使病灶縮小、局限，滅活潛在的轉移細胞或消除亞臨床病灶，改善宮旁浸潤情況，降低臨床分期，利于后續的手術、放療等治療。

2? 新輔助化療藥物

新輔助化療（NACT）最先是由Frei在1983年提出來的，目前NACT的方案眾多，其中以順鉑為基礎的聯合化療方案在臨床應用最多[4]，常用的有紫杉醇+順鉑（TP）、紫杉醇+卡鉑（TC）、順鉑+5-氟尿嘧啶（PF）、順鉑+長春新堿+博來霉素（PVB），還有其他化療方案。那么在眾多的化療方案里，哪種方案才是最優的呢？我國學者LIN等[5]通過對“1538項目”——由郎景和院士牽頭的覆蓋我國13個省市34家醫院的宮頸癌臨床診療數據大調查，從中篩選出符合條件的患者1064例，根據不同的化療方案，分為四組：A組：TP組（紫杉醇類+順鉑）;B組：TC組（紫杉醇類+非順鉑鉑類）;C組：順鉑+其他藥物組（順鉑+非紫杉醇類化療藥）;D組：非順鉑鉑類+其他藥物組（非順鉑鉑類+其他非紫杉醇類化療藥），NACT的有效率分別為71.43%（280/392）、62.54%（187/299）、64.31%（200/311）、67.74%（42/62），差異無統計學意義（P>0.05），四種方案在縮小腫瘤體積等方面均是有效且理想的，多種藥聯合化療方案的基礎用藥仍然是順鉑，且同時發現自2013年來TC方案的應用已超過TP方案，逐漸成為局部晚期宮頸癌新輔助化療的首選方案。那我們有沒有可能在給予化療藥物之前檢查相關指標去評估化療對其是否有效呢？我國學者宋麗娟等[6]通過檢測宮頸癌患者以鉑類作為基礎方案的新輔助化療前后宮頸組織的結合致癌基因1（BAG-1）及微小染色體維持蛋白2（MCM2）的免疫組化結果，發現雖然兩者的表達在前后變化不明顯，但是BAG-1表達在有效組中的明顯較無效組的低，故我們在給予新輔助化療之前，可以通過檢查宮頸組織中BAG-1的表達來預測以鉑類作為化療藥物的有效性，未來希望發現更多的因素可以讓我們能預測治療的效果，需要有更多的前瞻性研究去證實。

3? 化療藥物毒副反應

化療藥物的毒副反應：（1）胃腸道反應：納差、惡心、嘔吐等;（2）骨髓抑制：白細胞、血小板、粒細胞減少;（3）肝腎功能損害：對此，在給予順鉑前需給予水化治療，預防引起腎臟毒性，化療期間每天監測尿量，鼓勵患者每天要適當增加飲水量，定期復查肝腎功能;（4）神經毒性：四肢肢端麻木、骨頭疼痛等;（5）心臟毒性：心慌、心跳加速等。在給予化療藥物的過程中，藥品的毒副反應是我們要直視的問題，也是我們一直追求和想要解決的問題，只為在達到治療效果的同時能增加患者的舒適度。

4? 新輔助化療近期療效評價

在每次NACT前后我們要都要評估化療是否有效，方法包括：婦檢、陰道超聲、MRI檢查結果等。新輔助化療的近期療效依據世界衛生組織（WHO）標準[7]，（1）完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消除，腫瘤縮小率100%。（2）部分緩解（PR）：腫瘤病灶至少縮小30%。（3）疾病進展（PD）：腫瘤病灶增大至少20%，且腫瘤直徑最少增大5 mm，除原有病灶外的新發病灶均考慮疾病進展。（4）疾病穩定（SD）：腫瘤病灶縮小未達PR標準且增大未達PD標準。PR或CR定義為新輔助化療有效，SD或PD定義為新輔助化療無效。

5? 新輔助化療給藥方式

新輔助化療給藥途徑多樣，其中以靜脈化療占比最高，其次為動脈化療。靜脈化療是傳統的給藥方式，簡單、方便，對醫院技術要求不高，在各級醫院均可開展。動脈化療可以在較短的時間使腫瘤區藥物濃度升高從而達到更大、更強的殺傷腫瘤細胞、縮小腫瘤體積的目的，其優勢在于首過效應，但其需要專業的介入設備、人員等。那么哪種給藥方式更能達到有效的化療效果，也是我們需要了解的。我國學者CHEN等[8]把接受新輔助化療的局部晚期宮頸癌患者分為動脈及靜脈化療組，在每次化療結束前后評估療效，發現動、靜脈組的有效率（91.66%、93.75%）的差異是沒有統計學意義的，但是動脈化療組療程（平均1個療程）少于靜脈化療組（化療1～3個療程，平均需1.8個療程），而在不良反應方面靜脈化療組胃腸道反應及骨髓抑制均較動脈化療組顯著加重。但也有學者[9]研究發現雖然子宮動脈灌注化療栓塞組與靜脈化療組在陰道切緣陽性率、宮旁陽性率、脈管浸潤率、淋巴結陽性率比較差異均無統計學意義（均為P>0.05），但動脈化療栓塞對改善局部腫瘤浸潤，提高手術切凈率更有優勢，而不良反應方面則同CHEN等的研究是一致的，皆發現胃腸道反應及骨髓抑制靜脈化療組明顯重于動脈化療組。我國也有少數的報道中提到了局部晚期宮頸癌患者術前新輔助化療更大的弊端，張蕾等[10]通過確診為宮頸癌的Ib-IIb期患者按治療方式分為術前動脈灌注化療+手術組和直接手術組，發現動脈化療高藥物濃度在有效殺滅癌細胞、縮小局部病灶的同時，也使術前動脈灌注組總淋巴轉移率（16.1%）高于直接手術組（9.9%），發現可能是因為宮頸癌細胞細胞黏附因子分泌增加，殘存癌細胞之間的黏附力減低，從而有可能促進癌細胞的轉移，對于這個現象，目前雖然只是個別的報道，但也要引起我們的重視，是在我們選擇化療方式時需要考慮到的?，F在宮頸癌患者逐漸年輕化，那么不同的化療途徑對于保留卵巢功能的患者是否有差別呢？有學者[11]采取回顧性分析對明確診斷為局部晚期宮頸癌并且行宮頸癌根治術治療同時因年輕而保留了雙側卵巢的患者，按照化療途徑分為A組（動脈化療組）和B組（靜脈化療組），分別監測兩組化療前、術前、術后1、6個月的E2、FSH及LH水平，觀察到動脈化療對卵巢功能的影響是短暫且可逆的，而靜脈化療組對卵巢功能幾乎沒有影響，且隨訪2年，未發現有因卵巢轉移復發。對于動脈化療與靜脈化療究竟哪一個更好，仍需要大量的臨床試驗去證實。

6? 新輔助化療聯合手術

國際婦產科聯盟（FIGO 2018）[3]提出局部晚期宮頸癌首選以鉑類為基礎的同步放化療，5年生存率約為40%，IB3期及IIA2期患者新輔助化療后手術的療效較同步放化療差，且術后需要補充治療（放療或CCRT）的概率約80%。對于LACC的患者，目前的治療方案還是處于有爭議的狀態，但是NACT+宮頸癌根治術目前是我國對于局部晚期宮頸癌患者的主要治療方式，這是基于我國目前國情部分患者初診時就已是局部晚期狀態，且我國大部分患者的心理上認為手術是治療的最主要也是最重要的方式，同時放療后復發再治療的問題是婦科醫生一直面臨的重大問題。為了研究宮頸癌治療現狀，2015年起我國34家醫院聯合起來統計臨床診療大數據[5]，大數據呈現給我們的是NACT能縮小腫物的直徑，減輕宮旁及陰道浸潤，使手術難度下降。而ZHANG等[12]通過Meta分析評價局部晚期宮頸癌患者新輔助化療聯合手術與直接手術，發現NACT能減少淋巴結轉移、間質浸潤、脈管浸潤等預后不良相關病理因素，但是不能改善術后切緣陽性率及遠期生存率。2020年朱安娜等[13]的實驗團隊將局部晚期宮頸癌患者分為同期放化療組（A組），根治性手術組（B 組），新輔助化療+根治性手術組（C組），發現A組、B組、C組2年無復發生存率分別為77.3%、87.0%、87.2%，差異均無統計學意義，即新輔助化療不能改善患者的預后。但也有學者[14]通過meta分析研究發現NACT+RH不僅能降低術后病理因素、較直接手術好，還能改善患者的3年、5年生存率，降低復發率及遠處轉移率方面均較RH組好，說明新輔助化療是有效的。那么NACT+RH是優是劣，需要更多的前瞻性研究去證實。

7? 放化療前新輔助化療

LACC的標準治療方案為以鉑類為基礎的同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），這是FIGO指南中首選推薦的。目前我國各地各醫療機構的醫療條件參差不齊，宮頸癌根治術對于醫生的技術要求較高，有些醫療條件落后地區尚未能達到宮頸根治手術的要求，那么NACT在同步放化療/化療中擔任著什么樣的角色呢？療效如何呢？是否值得推薦呢？面對這些疑問，我國學者CHEN等[15]通過研究發現NACT+CCRT提高了患者的5年生存率。但是也有學者[16]研究發現NACT+CCRT組與單純的CCRT組比較在近期緩解率是大致一樣的，而不能改善遠期生存率，這一結論則是與CHEN等研究結果相反的。2017年，李[17]通過Meta分析比較NACT+CCRT組與單純CCRT組，發現新輔助化療聯合同步放化療在CR、ORR及無病生存率（DFS）有提高，但是并不能改善患者的總生存率，而毒副反應方面兩者是無顯著性差異的。目前新輔助化療聯合同步放化療的治理意義尚未明確，尚無大樣本的前瞻性研究去證明其療效，希望以后有更多的研究去證實其療效，給不能手術的LACC患者點亮一盞治療路上的明燈。

8? 結束語

雖然目前對于新輔助化療存在諸多爭議，現仍然在探索和爭議中前行，但我們不可忽視新輔助化療確實給局部晚期宮頸癌患者提供了手術的機會，目前的研究雖然仍未能證明其能改善LACC患者的預后，但是手術治療給予患者心理上的安慰是其他治療方式無法取代的，用時給婦科醫生提供了一種新的治療方案，因目前對于放化療后復發患者的治療也是擺在我們面前的一道難題。另外還有如上所提到的，我們不能忽略新輔助化療的給藥方式。希望能有更多的前瞻性大量本的研究給我們提供新輔助化療應用于宮頸癌的療效。

參考文獻：

[1]王彤，武明輝，吳玉梅，等.北京市宮頸癌17年發病率變化及趨勢分析[J].北京醫學，2017，39（6）：599-602.

[2]周暉，劉昀昀，羅銘，等.《2020 NCCN子宮頸癌臨床實踐指南（第1版）》解讀[J].中國實用婦科與產科雜志，2020，36（2）：131-138.

[3]Neerja Bhatla， Daisuke Aoki， Daya Nand Sharma，et al.Cancer of the cervix uteri[J]. Int J Gynecol Obstet，2018，143（Suppl2）：22-36.

[4]方梓羽，段 慧，陳春林，等.中國大陸部分醫院宮頸癌術前新輔助化療情況大數據調查和分析[J].中國實用婦科與產科雜志， 2018，34（1）：100-104.

[5]LIN Shan-qun，Zeinab Yusuf Ali，WANG Lu，et al.Clinical effect of neoadjuvant chemotherapy for FIGO stage IB2 and IIA2 cervical carcinoma：short-termresults of 34 hospitals in mainland China[J].Chinese Journal of Practical Gynecology and Obstetrics，2018，34（7）：739-798.

[6]宋麗娟，向琳，金榮，等.宮頸癌新輔助化療前后BAG-1、MCM2的表達及其與化療療效的相關性[J]. 國際婦產科學雜志，2020，47（2）：147-151.

[7]Eisenhauer E. A.，Therasse P.，Bogaefls J.et al.New responseevalu-ation criteria in.solid tumours：revised RECIST guideline（ver-sion 1.I）[J].Eur J. Cancer，2009，45：228-247.

[8]CHEN Lan，DENG Kai-xian，SU Gui-dong，et al.Healthe conomics comparsion of apporaches of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer[J]. Chinese Journal of Practical Gynecology and Obstetrics，2016，32（9）：896-899.

[9]蔣瑜.動靜脈不同給藥途徑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌臨床對比[J].中國綜合臨床，2013，29（10）：1098-1100.

[10]張蕾，徐叢劍，姜樺.宮頸癌術前動脈灌注化療對淋巴轉移的影響及可能機制的研究[J].河北醫藥，2015，37（14）：2107-2111.

[11]陳瀅，王晶，楊賽花，等.動靜脈不同途徑新輔助化療對年輕局部晚期宮頸癌術后患者卵巢功能的影響[J].醫藥導報，2015，34（3）：344-346.

[12]ZHANG Yu，LI Xiaomao，YANG Yuebo，et al.Clinical value of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of local advanced cervical cancer[J].Journal of Chinese physician，2010，12（8）：1029-1032.

[13]朱安娜，關明飛，馬銀萍，等.局部晚期宮頸癌（IB2及ⅡA2期）不同治療模式的對比研究[J].中國婦產科臨床雜志，2020，21（3）：258-261.

[14] Dongsheng Wang. Meta-analysis of the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy inpatients with cervical cancer and metastasis. SHANGDONG UNIVERSITY Thesis for Master Degree，2014.

[15] CHEN Jingsi， CHANG Jingying， RAN Li， et al. clinical study of lobaplatin combined with paclitaxel neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy for stage IIB-IIIB cervical squamous cell cancer. Chinese Clinical Oncology，2020，25（8）：730-736.

[16]李娜，李輝，馬春雨，等.紫杉醇聯合順鉑新輔助化療與同步放化療在局部晚期宮頸癌中的療效評價[J].中國婦產科臨床雜志，2019，20（3）：227-229.

[17]高麗君.新輔助化療聯合同期放化療在局部晚期宮頸癌治療中療效和安全性的Meta分析[D].遵義醫學院碩士學位論文，2017.

*通訊作者：黃浩，佛山市南海區人民醫院婦科。